Właściwości farmakokinetyczne
Zali 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylany po podaniu doustnym podlega złożonym procesom farmakokinetycznym, obejmującym wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację. Lek ten jest prolekiem, który ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu – aktywnej postaci leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosi około 6,5%.¹

Charakterystyka wchłaniania

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego, z uzyskaniem stężenia maksymalnego (Cmax) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu doustnym.²

W okresie pooperacyjnym obserwuje się odmienną charakterystykę wchłaniania leku. Wykazano, że po 1-3 godzinach od zabiegu chirurgicznego wchłanianie dabigatranu eteksylanu jest względnie powolne w porównaniu do zdrowych ochotników. Charakteryzuje się ono jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu, bez wyraźnych wartości maksymalnych. W tym okresie maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 6 godzin od podania, co wynika z wpływu czynników takich jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki samego zabiegu chirurgicznego.³

Warto podkreślić, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje zazwyczaj tylko w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁴

Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.⁵

Cmax i AUC wykazują proporcjonalność do zastosowanej dawki. Należy zwrócić uwagę, że biodostępność leku może ulec znaczącemu zwiększeniu (o 75% po dawce pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym) w przypadku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Z tego powodu istotne jest zachowanie integralności kapsułek HPMC podczas stosowania klinicznego, co zapobiega niezamierzonemu zwiększeniu biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja leku

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 34-35%, niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu mieści się w zakresie od 60 do 70 l, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie. Wskazuje to na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁷

Metabolizm dabigatranu

Badania z użyciem dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn wykazały, że po podaniu dożylnym lek wydala się przede wszystkim z moczem (85%), natomiast z kałem wydaleniu ulega 6% dawki. Całkowity stopień odzysku radioaktywności wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

Dabigatran ulega sprzęganiu z powstaniem acyloglukuronidów, które wykazują aktywność farmakologiczną. Zidentyfikowano cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity były wykrywalne jedynie przy użyciu wysokoczułych metod analitycznych. Należy podkreślić, że dabigatran ulega wydaleniu głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiadającą wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.⁹

Eliminacja dabigatranu

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według krzywej dwuwykładniczej. U zdrowych ochotników w podeszłym wieku średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres ten wydłuża się do około 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Niewydolność nerek

Pacjenci z niewydolnością nerek wykazują istotne zmiany w farmakokinetyce dabigatranu. W badaniach fazy I wykazano, że całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu jest około 2,7 razy większy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) wartość AUC była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji z prawidłową funkcją nerek.¹¹

W badaniu prospektywnym oceniono ekspozycję na dabigatran u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min) otrzymujących eteksylan dabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano, że średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), natomiast średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego po 2 godzinach od podania, wynosiła 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹²

Przeprowadzono również badania dotyczące usuwania dabigatranu podczas hemodializy u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Podczas 4-godzinnej dializy, przy tempie przepływu dializatu 700 mL/min i przepływie krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min, uzyskano usunięcie 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji była proporcjonalna do tempa przepływu krwi, aż do wartości 300 mL/min. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszało się jego działanie przeciwzakrzepowe, przy czym sama dializa nie wpływała na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych fazy I z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazano zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do osób młodszych. W badaniu RE-LY zaobserwowano, że u pacjentów w wieku ≥75 lat stężenia minimalne dabigatranu były o około 31% wyższe, natomiast u pacjentów w wieku <65 lat stężenia te były o około 22% niższe niż u pacjentów w wieku między 65 a 75 lat.<sup data-drug="Zali" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 14

Niewydolność wątroby

W badaniach u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono istotnych zmian całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do grupy kontrolnej.¹⁵

Masa ciała

U pacjentów o masie ciała >100 kg minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) w badaniach klinicznych mieściła się w przedziale wagowym 50-100 kg i nie wykazywała istotnych różnic w odpowiedzi na lek. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy. Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 16}

Płeć

W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek płci żeńskiej stwierdzono o 40% do 50% większą ekspozycję na substancję czynną. Jednakże nie zaleca się modyfikacji dawkowania w oparciu o płeć.¹⁷

Pochodzenie etniczne

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu między pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie z określonym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u pacjentów dorosłych z ZŻG/ZP. Na podstawie zbiorczej analizy danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła:

• 53,9 ng/mL u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku 0 do <2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci w wieku 2 do <12 lat
• 99,1 ng/mL u młodzieży w wieku 12 do <18 lat

<sup data-drug="Zali" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 19

Interakcje farmakokinetyczne

W badaniach in vitro nie wykazano istotnego wpływu dabigatranu na główne izoenzymy cytochromu P450, zarówno w kontekście zahamowania, jak i indukcji. Obserwacje te potwierdzono w badaniach przeprowadzonych in vivo na zdrowych ochotnikach, u których nie stwierdzono interakcji między dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami:

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat białka transportowego P-gp)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)

²⁰