Właściwości farmakodynamiczne
Zali 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabigatran eteksylanu, substancja czynna leku Zali, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, a dokładniej do bezpośrednich inhibitorów trombiny, oznaczonej kodem ATC: B01AE07. ¹

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylanu jest niskocząsteczkowym prolekiem, który sam w sobie nie wykazuje działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym preparat ulega szybkiemu wchłanianiu, a następnie przemianie do dabigatranu. Proces ten zachodzi w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę, odbywającej się zarówno w osoczu, jak i w wątrobie. ²

Przekształcony dabigatran stanowi właściwą substancję aktywną, działającą jako silny, kompetycyjny i odwracalny bezpośredni inhibitor trombiny. Jest on główną substancją czynną wykrywaną w osoczu po podaniu leku. ³

Mechanizm działania dabigatranu polega na zahamowaniu trombiny, która jest proteazą serynową pełniącą kluczową rolę w procesie krzepnięcia. Zahamowanie aktywności trombiny skutecznie zapobiega powstawaniu zakrzepów, gdyż blokuje przemianę fibrynogenu w fibrynę, co jest jednym z kluczowych etapów kaskady krzepnięcia. Dabigatran wykazuje zdolność hamowania zarówno wolnej trombiny i trombiny związanej z fibryną, jak również agregacji płytek krwi indukowanej obecnością trombiny. ⁴

Badania przedkliniczne

Skuteczność i aktywność przeciwzakrzepowa dabigatranu została potwierdzona w licznych modelach zwierzęcych zakrzepicy. Badania prowadzone w warunkach in vivo oraz ex vivo wykazały efektywne działanie przeciwzakrzepowe zarówno po podaniu dożylnym dabigatranu, jak i po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu. ⁵

Korelacja stężenia z działaniem przeciwzakrzepowym

Badania kliniczne fazy II wykazały istnienie ścisłej zależności pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a nasileniem działania przeciwzakrzepowego. ⁶ Zastosowanie dabigatranu prowadzi do wydłużenia trzech kluczowych parametrów koagulologicznych: czasu trombinowego (TT), czasu ekarynowego (ECT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). ⁷

Metody oceny stężenia dabigatranu i jego działania przeciwzakrzepowego

W celu dokładnej oceny stężenia dabigatranu w osoczu stosuje się skalibrowany ilościowy test czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (dTT). Test ten umożliwia oszacowanie stężenia dabigatranu w osoczu, które następnie można porównać do wartości przewidywanych. ⁸

W przypadku gdy stężenie dabigatranu oznaczane w teście dTT znajduje się na granicy możliwości kwantyfikacji lub poniżej tej granicy, rekomenduje się rozważenie wykonania innych badań koagulologicznych, takich jak czas trombinowy (TT), czas ekarynowy (ECT) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). ⁹

Test czasu ekarynowego (ECT) pozwala na bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny, do których należy dabigatran. ¹⁰

Badanie APTT, ze względu na swoją powszechną dostępność, może służyć jako przybliżony wskaźnik nasilenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu. Należy jednak pamiętać, że badanie to charakteryzuje się ograniczoną czułością i nie nadaje się do precyzyjnego określania ilościowego działania przeciwzakrzepowego, szczególnie przy wysokich stężeniach dabigatranu w osoczu. ¹¹

Wysokie wartości APTT wymagają ostrożnej interpretacji, jednak wysoki wynik tego parametru wskazuje na obecność działania antykoagulacyjnego u pacjenta. ¹²

Ocena ryzyka krwawienia

Wszystkie wymienione powyżej badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężenie dabigatranu w osoczu i mogą dostarczyć istotnych wskazówek pomocnych w ocenie ryzyka krwawienia. Jednym z parametrów wskazujących na podwyższone ryzyko krwawienia jest przekroczenie wartości 90 percentyla minimalnego stężenia dabigatranu. Podobnie, podwyższone ryzyko krwawienia może sugerować przekroczenie wartości granicznych w badaniach koagulologicznych, np. APTT, mierzonych przy minimalnym stężeniu dabigatranu. ¹³