Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zali

Dabigatran eteksylat, substancja czynna leku Zali, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Dane te obejmują wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. ¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu zaobserwowano efekty wynikające z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu. Obserwowane działania były bezpośrednio związane z mechanizmem działania substancji czynnej – hamowaniem krzepnięcia krwi. ²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Przeprowadzone badania wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Obserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg, która była 5-krotnie większa od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów. ³

W badaniach na ciężarnych samicach szczurów i królików, którym podawano dawki toksyczne dla matek (od 5- do 10-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów), stwierdzono:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Obniżenie przeżywalności płodów
• Zwiększoną liczbę wad rozwojowych płodów

⁴

Dodatkowo, w badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów). ⁵

Toksyczność u młodych osobników

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach szczepu Han Wistar wykazano, że umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność prawdopodobnie wynika z nadmiernej aktywności farmakologicznej dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego. ⁶

Co istotne, dane z badania toksyczności u młodych osobników nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności. ⁷

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i myszach nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu. Badania te prowadzono przez cały okres życia zwierząt, podając maksymalne dawki do 200 mg/kg. ⁸

Wpływ na środowisko

Z punktu widzenia ochrony środowiska istotną informacją jest fakt, że dabigatran, będący czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku. ⁹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące dabigatranu eteksylanu wykazują profil bezpieczeństwa zgodny z jego mechanizmem działania farmakologicznego jako antykoagulantu. Obserwowane działania toksyczne były związane przede wszystkim z nasileniem jego podstawowego działania farmakodynamicznego i wystąpiły przy dawkach wielokrotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Nie wykazano szczególnego potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego substancji.