Działania niepożądane
Zali 75 mg

Działania niepożądane leku Zali (dabigatran eteksylanu)

Dabigatran eteksylanu w formie kapsułek twardych (Zali 75 mg) jest lekiem przeciwzakrzepowym, którego stosowanie wiąże się z określonymi działaniami niepożądanymi. Profil bezpieczeństwa tego leku został oceniony w badaniach klinicznych obejmujących około 64 000 pacjentów, z czego około 35 000 było leczonych dabigatranem eteksylanu. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) dabigatranem eteksylanu w dawce 150 mg lub 220 mg na dobę leczono 6 684 pacjentów.¹

Profil bezpieczeństwa – dane ogólne

Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi podczas terapii dabigatranem eteksylanu są krwawienia, które występują u około 14% pacjentów. Częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) nie przekracza 2%. Należy podkreślić, że chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia występowały rzadko, to nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które – niezależnie od lokalizacji – może zagrażać życiu pacjenta, prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.²

Mechanizm powstawania działań niepożądanych

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania dabigatranu eteksylanu jako bezpośredniego inhibitora trombiny, stosowanie tego leku może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie krwawienia (włącznie z możliwością zgonu) różnią się w zależności od miejsca, stopnia lub rozległości krwawienia i/lub stopnia towarzyszącej niedokrwistości.³

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia dabigatranem eteksylanu w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia.⁴

Grupy zwiększonego ryzyka

W niektórych grupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, dotyczy to zwłaszcza:

• pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę
• pacjentów stosujących silne inhibitory glikoproteiny P (P-gp)

⁵

Objawy powikłań krwotocznych

Objawami powikłań krwotocznych mogą być:

• osłabienie
• bladość
• zawroty głowy
• ból głowy
• niewyjaśniony obrzęk
• duszność
• niewyjaśniony wstrząs

⁶

Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano również znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej, ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji oraz nefropatia związana z leczeniem przeciwzakrzepowym u pacjentów z predysponującymi czynnikami ryzyka. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zawsze uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.⁷

W przypadku niekontrolowanego krwawienia u dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu – idarucyzumab.⁸

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁹

¹⁰

Dane dotyczące częstości krwawień w badaniach klinicznych

W dwóch głównych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnego zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego odnotowano następujące częstości występowania krwawień:¹¹

¹²

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Ponieważ działania niepożądane są zgłaszane w ramach systemu kontroli po wprowadzeniu do obrotu w populacji o nieokreślonej wielkości, dokładne określenie częstości ich występowania nie jest możliwe. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii.¹³

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem eteksylanu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży, które otrzymywały dawki dostosowane do wieku i masy ciała w postaci farmaceutycznej odpowiedniej dla wieku.¹⁴

Ogółem profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci jest podobny do profilu u dorosłych. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży leczonych dabigatranem eteksylanu z powodu ŻChZZ i w prewencji nawrotów ŻChZZ wystąpiły działania niepożądane.¹⁵

Dane dotyczące krwawień u dzieci i młodzieży

W dwóch badaniach fazy III we wskazaniu leczenia ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży łącznie zaobserwowano:¹⁶

• u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia
• u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia
• u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia

Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%). Duże lub ciężkie krwawienie, niezależnie od lokalizacji, może zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.¹⁷

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁸