Wprowadzenie do farmakokinetyki leku

Vizimaco to produkt leczniczy w postaci kropli do oczu, zawierający dwa składniki aktywne: bimatoprost w stężeniu 0,3 mg/ml oraz tymolol w stężeniu 5 mg/ml (w postaci 6,8 mg tymololu maleinianu). Właściwości farmakokinetyczne produktu zostały szczegółowo zbadane zarówno dla pojedynczych substancji czynnych, jak i ich kombinacji w postaci produktu złożonego.¹

Wchłanianie ogólnoustrojowe

Wchłanianie ogólnoustrojowe składników produktu Vizimaco zostało określone w badaniu skrzyżowanym, które porównywało schematy monoterapii z podawaniem produktu złożonego u osób zdrowych. Wyniki badania wykazały, że wchłanianie ogólnoustrojowe zarówno bimatoprostu, jak i tymololu było bardzo małe i nie ulegało istotnym zmianom pod wpływem skojarzonego podawania w postaci pojedynczego produktu.²

W długoterminowych 12-miesięcznych badaniach produktu zawierającego bimatoprost i tymolol w dawce 0,3 mg/ml + 5 mg/ml (krople do oczu z konserwantami), w których monitorowano wchłanianie ogólnoustrojowe, nie zaobserwowano kumulowania się żadnego ze składników leku.³

Farmakokinetyka bimatoprostu

Przenikanie i wchłanianie

Bimatoprost charakteryzuje się dobrym przenikaniem do struktur oka, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro na rogówce i twardówce oka ludzkiego.⁴ Po podaniu miejscowym do oka ekspozycja ogólnoustrojowa na bimatoprost jest minimalna i nie wykazuje kumulacji w czasie.⁵

W badaniach klinicznych, po aplikacji jednej kropli 0,03% roztworu bimatoprostu do obu oczu raz na dobę przez dwa tygodnie, stężenie leku we krwi osiągało wartość szczytową już po 10 minutach od aplikacji. Następnie stężenie szybko spadało poniżej progu wykrywalności (0,025 ng/ml) w ciągu 1,5 godziny od podania.⁶

Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych Cmax i AUC0-24godziny były podobne w 7. i 14. dniu stosowania i wynosiły odpowiednio około 0,08 ng/ml i 0,09 ng/godz./ml. Świadczy to o osiągnięciu stałego stężenia leku już w pierwszym tygodniu stosowania.⁷

Dystrybucja bimatoprostu

Bimatoprost charakteryzuje się umiarkowanym stopniem dystrybucji w tkankach organizmu. Ogólnoustrojowa objętość dystrybucji leku w stanie równowagi u ludzi wynosi 0,67 l/kg.⁸ W krwi ludzkiej bimatoprost znajduje się głównie w osoczu, gdzie wiąże się z białkami osocza w około 88%.⁹

Metabolizm bimatoprostu

Po dotarciu do krążenia ogólnoustrojowego bimatoprost występuje głównie w postaci niezmienionej jako związek krążący we krwi. Następnie podlega procesom biotransformacji, które obejmują:¹⁰

• Oksydację
• N-deetylację
• Wiązanie z kwasem glukuronowym

W wyniku tych procesów powstają różnego rodzaju metabolity bimatoprostu.

Eliminacja bimatoprostu

Bimatoprost jest eliminowany z organizmu głównie przez nerki. W badaniach z dożylnym podaniem leku zdrowym ochotnikom stwierdzono, że około 67% dawki było wydalane z moczem, natomiast 25% dawki – z kałem.¹¹

Okres półtrwania bimatoprostu po podaniu dożylnym wynosił około 45 minut, a całkowity klirens krwi osiągał wartość 1,5 l/godz./kg masy ciała.¹²

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice w ekspozycji ogólnoustrojowej na bimatoprost między osobami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami. Po podawaniu bimatoprostu dwa razy na dobę, średnia wartość AUC0-24 godziny u osób w wieku 65 lat lub starszych wynosiła 0,0634 ng/godz./ml i była znacznie wyższa niż u młodych dorosłych, gdzie wynosiła 0,0218 ng/godz./ml.¹³

Pomimo stwierdzonej różnicy, ekspozycja ogólnoustrojowa pozostawała bardzo niska zarówno u pacjentów w podeszłym wieku, jak i u osób młodszych. Co istotne, nie obserwowano kumulacji bimatoprostu we krwi w czasie, a profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach wiekowych.¹⁴

Farmakokinetyka tymololu

Wchłanianie i dystrybucja tymololu

Po podaniu do oka 0,5% roztworu kropli do oczu u pacjentów poddawanych zabiegowi chirurgicznego usunięcia zaćmy, szczytowe stężenie tymololu w cieczy wodnistej oka wynosiło 898 ng/ml i było osiągane po jednej godzinie od aplikacji.¹⁵ Część podanej miejscowo dawki tymololu wchłania się do krążenia systemowego.¹⁶

W przeciwieństwie do bimatoprostu, tymolol nie wiąże się silnie z białkami osocza.¹⁷

Metabolizm i eliminacja tymololu

Tymolol, który przedostał się do krążenia ogólnoustrojowego, podlega w znacznym stopniu metabolizmowi wątrobowemu.¹⁸ Okres półtrwania tymololu w osoczu krwi wynosi około 4-6 godzin.¹⁹ Tymolol jest częściowo metabolizowany w wątrobie, a następnie wydalany wraz z metabolitami przez nerki.²⁰

Parametry farmaceutyczne produktu

Vizimaco jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem wodnym, praktycznie bez cząstek, o następujących parametrach fizykochemicznych:²¹

Roztwór zawiera również disodu fosforan siedmiowodny w ilości 2,68 mg/ml, co odpowiada 0,0285 mg fosforanów w każdej kropli.²²