Właściwości farmakodynamiczne leku Vidotin

Vidotin należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA04). Substancją czynną leku jest peryndopryl z tert-butyloaminą, który w dawce 4 mg odpowiada 3,338 mg peryndoprylu, a w dawce 8 mg odpowiada 6,676 mg peryndoprylu.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym ten, będący egzopeptydazą, nie tylko katalizuje przekształcenie angiotensyny I w obkurczającą naczynia angiotensynę II, ale również odpowiada za degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnego heptapeptydu.²

Hamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zniesienie mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego dla uwalniania reniny) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu. Dodatkowo, inhibicja ACE powoduje zwiększenie aktywności układów kalikreina-kinina (zarówno krążących, jak i miejscowych), co aktywuje także układ prostaglandyn.³

Prawdopodobnie ten mechanizm przyczynia się do działania hipotensyjnego inhibitorów ACE i jest częściowo odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane (np. kaszel). Peryndopryl wykazuje swoje działanie farmakologiczne poprzez aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego ACE w warunkach in vitro.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim). Obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej).⁵

Główny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego polega na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, co prowadzi do zwiększenia przepływu krwi przez naczynia obwodowe bez wpływu na częstość akcji serca. Peryndopryl zwiększa przepływ krwi przez nerki, jednocześnie nie wpływając istotnie na wskaźnik przesączania kłębuszkowego.⁶

W aspekcie farmakokinetycznym, maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się między 4 a 6 godziną po podaniu pojedynczej dawki i utrzymuje się ono przez minimum 24 godziny. Efektywność podczas minimalnego stężenia leku w osoczu stanowi 87-100% efektywności przy stężeniu maksymalnym.⁷

Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko. U pacjentów reagujących na leczenie, normalizację ciśnienia obserwuje się w ciągu miesiąca terapii i efekt ten utrzymuje się bez rozwoju tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie prowadzi do nadciśnienia „z odbicia”.⁸

Peryndopryl wykazuje również dodatkowe korzystne efekty kardiologiczne, zmniejszając przerost lewej komory serca. Potwierdzono jego działanie wazodylatacyjne u ludzi – poprawia elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości błony środkowej do średnicy światła małych tętnic.⁹

Stosowanie peryndoprylu w skojarzeniu z tiazydowym lekiem moczopędnym wykazuje synergistyczne działanie addytywne w obniżaniu ciśnienia tętniczego. Dodatkowo, taka terapia skojarzona zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii, która może być indukowana przez diuretyki tiazydowe.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w niewydolności serca

Peryndopryl w dawce 4 mg skutecznie zmniejsza obciążenie serca poprzez redukcję zarówno obciążenia wstępnego (preload), jak i następczego (afterload). Badania kliniczne z udziałem pacjentów z niewydolnością serca wykazały:¹¹

• zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory serca¹²
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego¹³
• zwiększenie pojemności minutowej i poprawę wskaźnika sercowego¹⁴

Bezpieczeństwo stosowania peryndoprylu u pacjentów z niewydolnością serca potwierdzają badania porównawcze, w których podanie pierwszej dawki 2 mg peryndoprylu pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca nie powodowało istotnego spadku ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca

Wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie kliniczne EUROPA (European trial on reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) z randomizacją, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, prowadzone przez 4 lata, objęło 12218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub placebo (n=6108).¹⁶

Badana populacja charakteryzowała się chorobą niedokrwienną serca bez objawów klinicznych niewydolności serca. W sumie 90% pacjentów miało w historii zawał mięśnia sercowego i/lub przebyty zabieg rewaskularyzacji. Większość pacjentów otrzymywała badany lek jako uzupełnienie standardowej terapii obejmującej leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki.¹⁷

Głównym kryterium oceny skuteczności była łączna częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań czynności serca z udaną resuscytacją.¹⁸

Wyniki badania wykazały, że leczenie peryndoprylem z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę prowadziło do istotnego bezwzględnego zmniejszenia ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001). W podgrupie pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego i/lub po zabiegu rewaskularyzacji obserwowano jeszcze większe bezwzględne zmniejszenie ryzyka – o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w porównaniu z placebo.<sup data-drug="Vidotin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie peryndoprylem z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało istotne bezwzględne zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001). U pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego i (lub) po zabiegu rewaskularyzacji obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p19

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały jeszcze jednoznacznie określone.²⁰

Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne z udziałem 62 dzieci w wieku od 2 do 15 lat z nadciśnieniem tętniczym i współczynnikiem przesączania kłębuszkowego > 30 mL/min/1,73 m². Pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg masy ciała. Dawki dostosowywano indywidualnie do profilu pacjenta i uzyskiwanych wartości ciśnienia tętniczego, do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg mc./dobę. ^{30 mL/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc. Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego, do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg mc./dobę.”>21}

Z badania 59 pacjentów ukończyło 3-miesięczny okres obserwacji, a 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania, będąc obserwowanymi przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania wyniósł 44 miesiące). Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stabilne od momentu włączenia do ostatniej oceny u pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, natomiast obniżyło się u pacjentów dotychczas nieleczonych.²²

Ponad 75% dzieci osiągnęło skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny. Profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu.²³

Dane z badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które analizowały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²⁶

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również zastosowanie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²⁸

Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), odnotowywano częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.²⁹