Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Wardenafil, substancja czynna produktu Viavardis (dostępnego w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg w postaci tabletek powlekanych), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE09). Jego głównym mechanizmem działania jest doustne stosowanie w celu poprawy erekcji u mężczyzn z zaburzeniami wzwodu poprzez zwiększenie napływu krwi do prącia w warunkach naturalnego pobudzenia seksualnego.¹

Mechanizm fizjologiczny erekcji

Erekcja prącia to proces hemodynamiczny, który zależy od prawidłowego funkcjonowania układu naczyniowego. Podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwalniania tlenku azotu, który aktywuje enzym cyklazę guanylową. Aktywacja tego enzymu prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ciałach jamistych. Podwyższone stężenie cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co umożliwia zwiększony napływ krwi do prącia. Stężenie cGMP jest regulowane poprzez równowagę między jego syntezą przy udziale cyklazy guanylowej oraz degradacją przez enzymy z grupy fosfodiesteraz (PDE).²

Mechanizm działania wardenafilu

Wardenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu specyficznego wobec cGMP, mającego kluczowe znaczenie w fizjologii ciał jamistych. Poprzez hamowanie aktywności PDE5, wardenafil znacząco wzmacnia działanie endogennego tlenku azotu w ciałach jamistych. Gdy podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do uwolnienia tlenku azotu, zahamowanie PDE5 przez wardenafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych, co przekłada się na uzyskanie erekcji. Należy podkreślić, że pobudzenie seksualne jest niezbędnym elementem do wystąpienia oczekiwanych efektów terapeutycznych leku.³

Selektywność wardenafilu

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność wardenafilu w stosunku do PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Jego zdolność do hamowania PDE5 jest:

• ponad 15-krotnie większa niż wobec PDE6
• ponad 130-krotnie większa niż wobec PDE1
• ponad 300-krotnie większa niż wobec PDE11
• ponad 1000-krotnie większa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10

Ta wysoka selektywność przekłada się na korzystny profil działania leku z minimalizacją efektów niepożądanych związanych z hamowaniem innych izoenzymów fosfodiesteraz.^{15-krotnie silniej niż PDE6, >130-krotnie silniej niż PDE1, >300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>4}

Parametry farmakodynamiczne

Szybkość działania

W badaniach pletyzmograficznych prącia (Rigi Scan) przeprowadzonych u wybranych mężczyzn wykazano, że wardenafil w dawce 20 mg już po 15 minutach od przyjęcia powodował erekcję uznaną za wystarczającą do penetracji (60% sztywności w oznaczeniu Rigi Scan). Całkowita odpowiedź na wardenafil osiągała istotność statystyczną w porównaniu z placebo po 25 minutach od podania leku. Dane te wskazują na szybki początek działania wardenafilu.⁵

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Wardenafil powoduje łagodne i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Badania wykazały, że średnie maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej po zastosowaniu wardenafilu wynosiło:

• 6,9 mmHg po dawce 20 mg
• 4,3 mmHg po dawce 40 mg

w porównaniu z placebo. Te zmiany hemodynamiczne są zgodne z mechanizmem działania inhibitorów PDE5, które wywierają efekt naczyniorozkurczowy najprawdopodobniej poprzez zwiększenie stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń.⁶

Wpływ na parametry elektrokardiograficzne

Badania wykazały, że zarówno pojedyncze, jak i wielokrotne doustne dawki wardenafilu (do 40 mg) nie powodują klinicznie istotnych zmian elektrokardiograficznych u zdrowych mężczyzn ochotników.⁷

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono randomizowane, krzyżowane badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 59 zdrowych mężczyzn, w którym porównywano wpływ wardenafilu (10 mg i 80 mg), syldenafilu (50 mg i 400 mg) oraz placebo na odstęp QT. Jako aktywną kontrolę wewnętrzną wykorzystano moksyfloksacynę (400 mg). Wpływ na odstęp QT mierzono w godzinę po podaniu (średni Tmax dla wardenafilu).

Głównym celem badania było wykluczenie wpływu na odstęp QTc większego niż 10 milisekund po jednorazowym podaniu 80 mg wardenafilu doustnie w porównaniu do placebo. Wyniki dla wardenafilu wykazały zwiększenie QTc (według wzoru Fridericia) o:

• 8 milisekund (90% CI: 6-9) dla dawki 10 mg
• 10 milisekund (90% CI: 8-11) dla dawki 80 mg

w porównaniu do placebo. Ponadto odnotowano zwiększenie QTci o:

• 4 milisekundy (90% CI: 3-6) dla dawki 10 mg
• 6 milisekund (90% CI: 4-7) dla dawki 80 mg

w porównaniu do placebo.

Przy wartościach Tmax, tylko średnia zmiana QTc dla wardenafilu w dawce 80 mg przekroczyła ustaloną dla badania granicę (średnio 10 milisekund, 90% CI: 8-11). Przy zastosowaniu indywidualnych wzorów przeliczeniowych żadna z wartości nie przekraczała określonej granicy.⁸

W odrębnym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu wardenafilu do obrotu, 44 zdrowym ochotnikom podawano pojedyncze dawki 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu jednocześnie z 400 mg gatyfloksacyny (produkt leczniczy o porównywalnym wpływie na odstęp QT). Zarówno po zastosowaniu wardenafilu, jak i syldenafilu stwierdzono zwiększenie QTc (według wzoru Fridericia) o odpowiednio 4 milisekundy (wardenafil) i 5 milisekund (syldenafil) w porównaniu do któregokolwiek z tych produktów leczniczych podawanego osobno. Rzeczywiste znaczenie kliniczne tych zmian odstępu QT pozostaje nieznane.⁹

Dane kliniczne dotyczące skuteczności

Charakterystyka populacji badanej

W badaniach klinicznych wardenafil podawano ponad 17 000 mężczyznom w wieku 18-89 lat z zaburzeniami erekcji. Wielu z tych pacjentów miało współistniejące choroby. Ponad 2500 pacjentów było leczonych wardenafilem przez co najmniej 6 miesięcy, a ponad 900 osób kontynuowało terapię przez rok lub dłużej, co świadczy o długoterminowej tolerancji i skuteczności leku.¹⁰

Badania kliniczne objęły zróżnicowane grupy pacjentów, w tym:

• Pacjentów w podeszłym wieku (22%)
• Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (35%)
• Pacjentów z cukrzycą (29%)
• Pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia (7%)
• Pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc (5%)
• Pacjentów z hiperlipidemią (22%)
• Pacjentów z depresją (5%)
• Pacjentów po radykalnej prostatektomii (9%)

Należy zauważyć, że niektóre grupy pacjentów nie były wystarczająco reprezentowane w badaniach, w szczególności:

• Pacjenci w bardzo podeszłym wieku (powyżej 75 lat, 2,4%)
• Pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia

Dodatkowo, nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z:

• Chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym)
• Ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby
• Po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej nerwy)
• Urazami miednicy lub po radioterapii
• Obniżonym popędem seksualnym
• Anatomicznymi zniekształceniami prącia

Taka różnorodność populacji badanej pozwala na określenie skuteczności leku w różnych grupach pacjentów z zaburzeniami erekcji.¹¹

Wyniki skuteczności w populacji ogólnej

W głównych badaniach klinicznych, leczenie wardenafilem w postaci tabletek powlekanych wykazało znaczącą poprawę erekcji w porównaniu z placebo. Odnotowano również, że u pacjentów podejmujących stosunek płciowy po upływie 4-5 godzin od przyjęcia produktu, odsetek udanych penetracji i utrzymania erekcji był istotnie większy niż w grupie przyjmującej placebo, co świadczy o trwałym efekcie terapeutycznym.¹²

W badaniach trwających 3 miesiące, przeprowadzonych w zróżnicowanej populacji mężczyzn z zaburzeniami erekcji, osiągnięto następujące wyniki dotyczące skuteczności penetracji (SEP2):

• 68% pacjentów po dawce 5 mg
• 76% pacjentów po dawce 10 mg
• 80% pacjentów po dawce 20 mg

w porównaniu z 49% pacjentów w grupie placebo.

Zdolność do utrzymania erekcji (SEP3) w tej zróżnicowanej populacji osiągnęła następujące wartości:

• 53% pacjentów po dawce 5 mg
• 63% pacjentów po dawce 10 mg
• 65% pacjentów po dawce 20 mg

w porównaniu z 29% w grupie placebo.

Dane te wskazują na skuteczną odpowiedź terapeutyczną przy wszystkich badanych dawkach, z tendencją do lepszych wyników przy wyższych dawkach.¹³

Wyniki w poszczególnych grupach pacjentów

Analizując dane z głównych badań dotyczących skuteczności, proporcje pacjentów uzyskujących satysfakcjonującą penetrację po przyjęciu wardenafilu w różnych podgrupach kształtowały się następująco:

Wyniki te świadczą o skuteczności wardenafilu w szerokim spektrum grup pacjentów z różnymi schorzeniami współistniejącymi.¹⁴

Skuteczność u pacjentów z cukrzycą

W badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znacząco poprawiał parametry erekcji w porównaniu z placebo. Odnotowano poprawę w zakresie jakości erekcji, zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy, oraz sztywności członka. Współczynniki odpowiedzi po 3-miesięcznym leczeniu wynosiły:

• Dla uzyskiwania erekcji: 61% (dawka 10 mg) i 64% (dawka 20 mg) vs 36% w grupie placebo
• Dla utrzymywania erekcji: 49% (dawka 10 mg) i 54% (dawka 20 mg) vs 23% w grupie placebo

Dane te wskazują na znaczącą skuteczność wardenafilu u pacjentów z cukrzycą, którzy często doświadczają zaburzeń erekcji z powodu powikłań naczyniowych i neurologicznych.¹⁵

Skuteczność u pacjentów po prostatektomii

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów po prostatektomii, wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znacząco poprawiał parametry erekcji w porównaniu z placebo. Odnotowano poprawę w zakresie jakości erekcji, zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy, oraz sztywności członka. Współczynniki odpowiedzi po 3-miesięcznym leczeniu wynosiły:

• Dla uzyskiwania erekcji: 47% (dawka 10 mg) i 48% (dawka 20 mg) vs 22% w grupie placebo
• Dla utrzymywania erekcji: 37% (dawka 10 mg) i 34% (dawka 20 mg) vs 10% w grupie placebo

Wyniki te są szczególnie istotne klinicznie, ponieważ zaburzenia erekcji często występują u pacjentów po zabiegach prostatektomii z powodu uszkodzenia nerwów odpowiedzialnych za funkcje erekcyjne.¹⁶

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W badaniu klinicznym u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego, wardenafil zastosowany w zmiennych dawkach wykazał znaczącą poprawę parametrów erekcji w porównaniu z placebo. Odnotowano poprawę w zakresie jakości erekcji, zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo, aby odbyć satysfakcjonujący stosunek płciowy, oraz sztywności członka. U 53% pacjentów stosujących wardenafil wartość wskaźnika w domenie funkcji erekcyjnej IIEF powróciła do normy (>26) w porównaniu z zaledwie 9% w grupie placebo.

Współczynniki odpowiedzi po 3-miesięcznym leczeniu wynosiły:

• Dla uzyskiwania erekcji: 76% u pacjentów stosujących wardenafil vs 41% w grupie placebo
• Dla utrzymywania erekcji: 59% u pacjentów stosujących wardenafil vs 22% w grupie placebo

Różnice te były znamienne zarówno klinicznie, jak i statystycznie (p<0,001), co wskazuje na wysoką skuteczność wardenafilu w tej specyficznej grupie pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi wpływającymi na funkcje seksualne.^{26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p17}

Bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowa

Badania długoterminowe potwierdziły utrzymującą się skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wardenafilu, co jest istotne dla pacjentów wymagających długotrwałego leczenia zaburzeń erekcji.¹⁸

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że stosowanie wardenafilu nie jest zalecane u osób poniżej 18. roku życia.¹⁹