Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wardenafil, substancja czynna produktu leczniczego Viavardis, wchodzi w liczne istotne klinicznie interakcje z innymi lekami, co wynika głównie z jego metabolizmu wątrobowego oraz wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych interakcji, które należy uwzględnić przy przepisywaniu tego leku.¹

Metabolizm wardenafilu i wpływ innych leków

Wardenafil podlega metabolizmowi głównie w wątrobie za pośrednictwem enzymów cytochromu P-450, przede wszystkim izoformy CYP3A4, przy współudziale CYP3A5 i CYP2C. Z tego powodu inhibitory tych enzymów mogą znacząco zmniejszać klirens wardenafilu, prowadząc do istotnego zwiększenia jego stężenia w osoczu.²

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie wardenafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4 prowadzi do dramatycznego zwiększenia ekspozycji na wardenafil:

• Indynawir (inhibitor proteazy HIV, 800 mg trzy razy na dobę) powoduje 16-krotny wzrost AUC i 7-krotny wzrost Cmax wardenafilu podanego w dawce 10 mg.³
• Rytonawir (600 mg dwa razy na dobę) zwiększa Cmax wardenafilu (5 mg) 13-krotnie oraz AUC0-24 aż 49-krotnie, dodatkowo wydłużając okres półtrwania wardenafilu do 25,7 godziny.⁴
• Ketokonazol (200 mg) powoduje 10-krotne zwiększenie AUC i 4-krotny wzrost Cmax wardenafilu (5 mg).⁵
• Itrakonazol prawdopodobnie wywołuje podobne efekty jak ketokonazol, choć nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących tej interakcji.⁶

Jednoczesne stosowanie wardenafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol) jest przeciwwskazane u mężczyzn powyżej 75 roku życia. W pozostałych przypadkach należy unikać takiego połączenia.⁷

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4 również znacząco wpływają na farmakokinetykę wardenafilu:

• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) powoduje 4-krotny wzrost AUC i 3-krotny wzrost Cmax wardenafilu (5 mg).⁸
• Klarytromycyna prawdopodobnie wywołuje podobne efekty jak erytromycyna.⁹
• Sok grejpfrutowy, będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może prowadzić do niewielkiego zwiększenia stężenia wardenafilu w osoczu.¹⁰

W przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki wardenafilu.¹¹

Leki niewykazujące istotnych interakcji z wardenafilem

Badania wykazały brak istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania wardenafilu z następującymi lekami:

• Cymetydyna (400 mg dwa razy na dobę) – niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450, nie wpływa na AUC i Cmax wardenafilu.¹²
• Ranitydyna (150 mg dwa razy na dobę) – antagonista receptorów H2¹³
• Digoksyna¹⁴
• Warfaryna¹⁵
• Glibenklamid¹⁶
• Leki zobojętniające kwas solny w żołądku (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) – jednorazowe dawki¹⁷

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak wpływu na farmakokinetykę wardenafilu następujących leków:¹⁸

• Kwas acetylosalicylowy
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
• Beta-adrenolityki
• Słabe inhibitory CYP3A4
• Leki moczopędne
• Leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika i metformina)

Wpływ wardenafilu na inne leki

Dostępne są ograniczone dane dotyczące możliwych interakcji pomiędzy wardenafilem a niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipirydamol.¹⁹

Azotany i donory tlenku azotu

U zdrowych mężczyzn w średnim wieku wardenafil (20 mg) nasilał działanie obniżające ciśnienie tętnicze wywołane przez nitroglicerynę (0,4 mg podaną podjęzykowo) przy podaniu w odstępie 1 i 4 godzin. Efekt ten nie występował, gdy nitroglicerynę podawano 24 godziny po zastosowaniu wardenafilu.²⁰

Ze względu na możliwe nasilanie hipotensyjnego działania azotanów przez wardenafil, jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.²¹

Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, może powodować poważne interakcje z wardenafilem ze względu na zawartość azotanu.²²

Riocyguat

Badania niekliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym wardenafilu, jest przeciwwskazane.²³

Alfa-adrenolityki

Leki blokujące receptory α-adrenergiczne stosowane w monoterapii mogą powodować znaczące obniżenie ciśnienia tętniczego, w tym niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia. Przeprowadzone badania interakcji z wardenafilem wykazały:²⁴

• Przy jednoczesnym stosowaniu tamsulozyny z wardenafilem (5, 10 lub 20 mg) nie obserwowano objawowego obniżenia ciśnienia, jednakże u 3 z 21 pacjentów wystąpiło przemijające obniżenie ciśnienia skurczowego mierzonego w pozycji stojącej poniżej 85 mmHg.²⁵
• Przy jednoczesnym stosowaniu terazosyny (5 lub 10 mg) z wardenafilem (5 mg) u 1 z 21 pacjentów wystąpiło objawowe niedociśnienie ortostatyczne. Nie zaobserwowano niedociśnienia, gdy zachowano 6-godzinny odstęp między podaniem terazosyny i wardenafilu.²⁶
• Przy jednoczesnym stosowaniu alfuzosyny z wardenafilem (5 lub 10 mg) nie obserwowano objawowego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu z placebo.²⁷

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania alfa-adrenolityków i wardenafilu:²⁸

• Leczenie wardenafilem można rozpocząć tylko u pacjentów ze stabilnym leczeniem alfa-adrenolitykami
• Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki początkowej wardenafilu – 5 mg
• Viavardis można stosować w dowolnym momencie jednocześnie z tamsulozyną lub alfuzosyną
• W przypadku innych alfa-adrenolityków konieczne jest zachowanie odstępu czasowego między podaniem leków²⁹

Inne interakcje

Wykazano następujące dodatkowe interakcje z wardenafilem:

• Warfaryna (25 mg) – nie stwierdzono istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu z wardenafilem (20 mg)³⁰
• Digoksyna (0,375 mg) – nie stwierdzono istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu z wardenafilem (20 mg)³¹
• Glibenklamid (3,5 mg) – wardenafil (20 mg) nie miał wpływu na względną biodostępność glibenklamidu³²
• Nifedypina o przedłużonym uwalnianiu (30 mg lub 60 mg) – przy jednoczesnym stosowaniu z wardenafilem (20 mg) obserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji leżącej (skurczowego o 6 mmHg i rozkurczowego o 5 mmHg) oraz zwiększenie częstości rytmu serca o 4 uderzenia na minutę³³
• Kwas acetylosalicylowy (81 mg dwa razy na dobę) – wardenafil (10 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego kwasem acetylosalicylowym³⁴

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne przyjmowanie wardenafilu (20 mg) i alkoholu etylowego (średnie maksymalne stężenie we krwi 73 mg/dl) nie prowadziło do nasilenia wpływu alkoholu na ciśnienie tętnicze i rytm serca. Alkohol nie wpływał również na farmakokinetykę wardenafilu.³⁵

Mimo braku bezpośrednich interakcji farmakologicznych, należy pamiętać, że spożywanie alkoholu może nasilać zaburzenia erekcji poprzez wpływ na mechanizmy fizjologiczne i psychologiczne. Ponadto obydwie substancje mogą wykazywać działanie naczyniorozszerzające, co teoretycznie może zwiększać ryzyko hipotonii, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Tabela interakcji z wardenafilem