Właściwości farmakokinetyczne leku Viavardis

Wardenafil, substancja czynna leku Viavardis, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Warto podkreślić, że badania biorównoważności wykazały, iż wardenafil w dawce 10 mg w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej nie jest biorównoważny z wardenafilem w dawce 10 mg w postaci tabletek powlekanych, co oznacza, że formy te nie powinny być stosowane zamiennie.¹

Wchłanianie

Wardenafil w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest już po 15 minutach od przyjęcia doustnego. Jednak w większości przypadków (90%) maksymalne stężenie leku w osoczu występuje w przedziale 30-120 minut (mediana 60 minut) po podaniu na czczo. Średnia bezwzględna biodostępność wardenafilu po podaniu doustnym wynosi 15%. Zarówno pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się niemal proporcjonalnie do dawki w zalecanym zakresie dawkowania 5-20 mg.²

Przyjmowanie leku z pokarmem może modyfikować parametry wchłaniania. Posiłek wysokotłuszczowy (zawierający 57% tłuszczu) powoduje zmniejszenie szybkości wchłaniania wardenafilu, co objawia się wydłużeniem mediany czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o 1 godzinę oraz zmniejszeniem maksymalnego stężenia (Cmax) średnio o 20%. Jednak pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) pozostaje niezmienione. Natomiast po posiłku zawierającym 30% tłuszczu, zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania wardenafilu (tmax, Cmax i AUC) nie ulegają zmianie w porównaniu do podania leku na czczo.³

Dystrybucja

Wardenafil charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji w stanie równowagi, wynoszącą 208 l, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek. Zarówno wardenafil, jak i jego główny metabolit (M1) w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza – około 95% dla obu związków. Co istotne, wiązanie z białkami osocza nie zależy od całkowitych stężeń leku, co ma znaczenie dla przewidywalności działania terapeutycznego. Badania wykazały również, że do nasienia pacjentów może przeniknąć bardzo niewielka część podanej dawki – nie więcej niż 0,00012%, co oznacza minimalne ryzyko ekspozycji partnerki seksualnej na lek.⁴

Metabolizm

Wardenafil jest metabolizowany głównie w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P-450. Główną rolę w tym procesie odgrywa izoforma CYP3A4, przy pewnym udziale izoform CYP3A5 i CYP2C. W wyniku deetylacji wardenafilu powstaje jeden z głównych metabolitów w krążeniu (M1), który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym. Okres półtrwania metabolitu M1 wynosi około 4 godzin, a część tego metabolitu występuje w krążeniu w postaci glukuronidu.⁵

Metabolit M1 wykazuje podobny do wardenafilu profil selektywności wobec fosfodiesteraz, jednak jego zdolność do hamowania PDE5 in vitro odpowiada tylko około 28% zdolności związku macierzystego. Oznacza to, że M1 ma około 7% udział w całkowitej skuteczności terapeutycznej.⁶

Eliminacja

Ogólnoustrojowy klirens wardenafilu wynosi 56 l/godz., co przekłada się na końcowy okres półtrwania wynoszący około 4-5 godzin. Po podaniu doustnym wardenafil jest wydalany głównie w postaci metabolitów, przede wszystkim z kałem (około 91-95% podanej dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 2-6% podanej dawki).⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się zmniejszenie wątrobowego klirensu wardenafilu w porównaniu do młodszych pacjentów (18-45 lat). Skutkuje to zwiększeniem ekspozycji na lek – u mężczyzn w podeszłym wieku przyjmujących wardenafil w postaci tabletek powlekanych pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest większe średnio o 52%, a maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) większe o 34% w porównaniu z wartościami u młodszych mężczyzn.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę wardenafilu zależy od stopnia nasilenia tych zaburzeń:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka wardenafilu pozostaje podobna jak u osób z prawidłową czynnością nerek.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) średnie wartości AUC są zwiększone o 21%, natomiast średnie wartości Cmax zmniejszone o 23% w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności nerek.

Co istotne, nie wykazano istotnej statystycznie zależności pomiędzy klirensem kreatyniny a ekspozycją na wardenafil (AUC i Cmax). Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych leku u pacjentów wymagających dializowania.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Funkcjonowanie wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę wardenafilu, ponieważ to w wątrobie zachodzi główny proces metabolizmu leku. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens wardenafilu ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do stopnia tych zaburzeń:

Wartości AUC i Cmax porównywane są do wyników uzyskanych u osób zdrowych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych wardenafilu.¹⁰

Interakcje z glikoproteiną P

Dane z badań in vitro wskazują na możliwość wpływu wardenafilu na substraty glikoproteiny P, które są bardziej wrażliwe niż digoksyna. Przykładem takiego substratu jelitowej glikoproteiny P jest eteksylan dabigatranu, co należy uwzględnić przy równoczesnym stosowaniu tych leków.¹¹