Właściwości farmakodynamiczne leku Vesanoid

Vesanoid (tretynoina) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków cytostatycznych wpływających na różnicowanie komórek (kod ATC: L01XX14). Jest naturalnym metabolitem retinolu i zalicza się do grupy retynoidów, składającej się z naturalnych i syntetycznych analogów retinolu.¹

Mechanizm działania

Ostra białaczka promielocytowa (APL) według klasyfikacji chorób hematologicznych FAB (francusko-amerykańsko-brytyjskiej) morfologicznie odpowiada podtypowi M3 i M3v ostrej białaczki szpikowej (AML). Dokładny mechanizm działania tretynoiny w APL nie został w pełni poznany, jednak przypuszcza się, że może być związany ze specyficznym wiązaniem tretynoiny z jądrowym receptorem kwasu retinowego (RAR). U pacjentów z ostrą białaczką promielocytową jądrowy receptor alfa kwasu retinowego (RARa) ulega modyfikacji pod wpływem fuzji z białkiem PML.²

Farmakologiczne dawki tretynoiny wywołują proteolityczną degradację białek chimerycznych PML/RARa, które są charakterystyczne dla APL. Analizy transkryptomu sugerują, że tretynoina może eliminować PML/RARa z aktywatorów, przywracając tym samym funkcje dzikiego typu RARa i znosząc blokady różnicowania komórkowego.³

Efekty farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że tretynoina indukuje zróżnicowanie i hamuje proliferację komórek w transformowanych liniach komórkowych układu krwiotwórczego, w tym również w liniach komórkowych ludzkiej białaczki szpikowej.⁴

U pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (APL), tretynoina stosowana w połączeniu z chemioterapią cytotoksyczną lub trójtlenkiem arsenu hamuje proliferację i indukuje zróżnicowanie promielocytowych komórek blastycznych. Takie skojarzone podejście terapeutyczne umożliwia osiągnięcie wysokiego odsetka całkowitej remisji i niskich wskaźników nawrotów choroby.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Tretynoina w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną

Skojarzone leczenie tretynoiną i chemioterapeutykami antracyklinowymi badano w różnych badaniach klinicznych z udziałem dzieci, dorosłych i osób starszych z APL. Jednym z uznanych międzynarodowo schematów leczenia jest protokół AIDA2000, w którym nowo zdiagnozowani pacjenci otrzymują leczenie indukujące tretynoiną w dawce 45 mg/m² powierzchni ciała na dobę do osiągnięcia całkowitej remisji, maksymalnie przez 45 dni.⁶

Następnie przeprowadzane są 3 cykle leczenia konsolidującego trwające po 15 dni, z zastosowaniem takiej samej dawki w każdym cyklu. W fazie leczenia podtrzymującego tretynoina podawana jest raz na 3 miesiące przez 15 dni przez okres 2 lat. Pacjenci otrzymują różne schematy chemioterapii dostosowane do ryzyka nawrotu choroby.⁷

Stosując ten schemat leczenia, osiągnięto 6-letnie całkowite przeżycie na poziomie 87,4% oraz 6-letnie przeżycie bez choroby na poziomie 85,6%. Dane te są zgodne z wynikami innych większych badań klinicznych (LPA99, LPA2005, APL2000, AMLCG2009), w których wykazano wskaźniki całkowitej remisji ≥90%, całkowitego przeżycia między 82% a 94% oraz czasu przeżycia bez objawów choroby od 82% do 90%.⁸

Tretynoina w skojarzeniu z trójtlenkiem arsenu

Skojarzone leczenie tretynoiną z trójtlenkiem arsenu badano w badaniu klinicznym APL0406. W tym prospektywnym, randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy uczestniczyło 276 dorosłych pacjentów (w wieku od 18 do 71 lat) z nowo rozpoznaną APL bez wysokiego ryzyka. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej tretynoinę z trójtlenkiem arsenu (ATO) lub tretynoinę z chemioterapią.⁹

Całkowitą remisję uzyskano u 100% pacjentów w grupie leczonej tretynoiną z trójtlenkiem arsenu oraz u 97% w grupie stosującej tretynoinę z chemioterapią. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 40,6 miesiąca odnotowano następujące wyniki dla grupy tretynoina+ATO w porównaniu do grupy tretynoina+chemioterapia:¹⁰

W kontekście bezpieczeństwa, u pacjentów otrzymujących tretynoinę z trójtlenkiem arsenu obserwowano głównie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, wydłużenie odstępu QTc oraz hiperleukocytozę. Niemal wszystkie przypadki toksyczności były odwracalne i możliwe do opanowania poprzez czasowe przerwanie stosowania leku, dostosowanie dawek i dodanie hydroksymocznika zgodnie z zaleceniami.¹¹

Stosowanie w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Leczenie skojarzone tretynoiną z chemioterapią u dzieci i młodzieży daje wyniki porównywalne do uzyskiwanych u dorosłych. Na przykład, w badaniu APL93 analizowano 576 pacjentów, w tym 31 nowo zdiagnozowanych dzieci (5%). Nie zaobserwowano istotnych różnic między dziećmi a dorosłymi pod względem odsetka całkowitej remisji, 5-letniej częstości nawrotów, przeżycia wolnego od incydentów i przeżycia ogółem.¹²

Zaobserwowano jednak znacznie lepsze wskaźniki przeżycia u dzieci po dostosowaniu do liczby leukocytów i występowania mikrogranularnej postaci M3 APL. W kontekście toksyczności, u dzieci i młodzieży stwierdzono większą częstość występowania guza rzekomego mózgu niż u dorosłych. Częstość tego powikłania zmniejsza się wraz z zastosowaniem mniejszej dawki tretynoiny.¹³

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tretynoiny w skojarzeniu z trójtlenkiem arsenu u dzieci i młodzieży.¹⁴

Pacjenci w wieku podeszłym

Ostra białaczka promielocytowa jest rzadziej diagnozowana u osób w wieku podeszłym (powyżej 60 lat). Osoby starsze wykazują co najmniej taką samą odpowiedź na leczenie jak pacjenci młodsi, jednak wskaźniki odpowiedzi na leczenie i przeżycia są niższe w tej grupie wiekowej. Przyczyną jest większa częstość występowania wczesnych zgonów i zgonów w remisji podczas konwencjonalnego leczenia tretynoiną z chemioterapią.¹⁵

Wyższy odsetek przedwczesnych zgonów w tej grupie wiekowej w porównaniu z młodszymi pacjentami jest spowodowany większą liczbą chorób współistniejących. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tretynoiny w skojarzeniu z trójtlenkiem arsenu u osób w wieku podeszłym.¹⁶