Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Vesanoid

Vesanoid (tretynoina) wymaga stosowania pod ścisłym nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych lub onkologicznych. Lek ten jest przeznaczony do leczenia ostrej białaczki promielocytowej i ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane wymaga szczególnej uwagi podczas terapii¹.

Monitorowanie pacjenta podczas terapii

W trakcie leczenia tretynoiną należy kontynuować odpowiednie leczenie wspomagające u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową, w tym zapobieganie krwawieniom i wczesne leczenie zakażeń. Konieczne jest prowadzenie częstej kontroli następujących parametrów²:

• Profil hematologiczny – regularne badania morfologii krwi
• Układ krzepnięcia – ocena parametrów koagulologicznych
• Funkcja wątroby – monitorowanie enzymów wątrobowych
• Stężenie cholesterolu i trójglicerydów w surowicy
• Stężenie wapnia w surowicy – ze względu na ryzyko hiperkalcemii³

Zapobieganie zaburzeniom krzepnięcia

W celu zapobiegania zaburzeniom krzepnięcia związanym z przebiegiem ostrej białaczki promielocytowej zaleca się stosowanie świeżo mrożonego osocza lub fibrynogenu oraz transfuzji płytek krwi. Należy utrzymywać następujące wartości⁵.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tretynoiną w skojarzeniu z lekami przeciwfibrynolitycznymi, takimi jak kwas traneksamowy, kwas aminokapronowy i aprotynina, ze względu na podwyższone ryzyko zakrzepów w pierwszym miesiącu leczenia, które mogą dotyczyć każdego układu narządów wewnętrznych⁶.

Zespół różnicowania (zespół kwasu retinowego)

Zespół różnicowania (ang. differentiation syndrome, DS) jest poważnym powikłaniem terapii tretynoiną, obserwowanym u około 26% pacjentów z ostrą białaczką promielocytową. Może wystąpić zarówno podczas monoterapii tretynoiną, jak i w leczeniu skojarzonym z trójtlenkiem arsenu. Jest to stan potencjalnie zagrażający życiu⁷.

Charakterystyczne objawy zespołu różnicowania obejmują⁸:

• Gorączka
• Duszność
• Ostra niewydolność oddechowa
• Nacieki w płucach
• Niedociśnienie
• Wysięki w jamie opłucnej i osierdziu
• Obrzęki obwodowe
• Zwiększenie masy ciała

W pełnoobjawowym zespole różnicowania może dojść do niewydolności oddechowej, wątroby, nerek oraz niewydolności wielonarządowej. Ze względu na zagrażający życiu charakter tego powikłania, kluczowe znaczenie ma jego wczesne rozpoznanie i wdrożenie odpowiedniego leczenia⁹.

Czynnikiem ryzyka zespołu różnicowania jest podwyższony wskaźnik BMI, dlatego pacjenci z nadwagą lub otyłością wymagają starannego monitorowania podczas leczenia, szczególnie w zakresie parametrów układu oddechowego, diurezy i stężenia kreatyniny¹⁰.

W przypadku wystąpienia wczesnych objawów zespołu różnicowania należy natychmiast zastosować deksametazon w dawce 10 mg dożylnie co 12 godzin przez co najmniej 3 dni lub do momentu ustąpienia objawów. W ciężkich przypadkach należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia tretynoiną¹¹.

Hiperleukocytoza

Hiperleukocytoza stanowi istotny czynnik ryzyka zespołu różnicowania i wymaga odpowiedniego postępowania¹². U pacjentów z podwyższoną liczbą leukocytów zaleca się zastosowanie chemioterapii opartej na antracyklinie w pełnej dawce. Natychmiastowe leczenie powinno być wdrożone u pacjentów z liczbą leukocytów (WBC) ≥ 5 x 10⁹/L, zarówno podczas diagnozowania, jak i na każdym etapie leczenia¹³.

W przypadku leczenia skojarzonego z trójtlenkiem arsenu, należy rozważyć zastosowanie hydroksymocznika w celu utrzymania liczby leukocytów poniżej 10 000/µL¹⁴.

Nadciśnienie śródczaszkowe (guz rzekomy mózgu)

Tretynoina może powodować wystąpienie nadciśnienia śródczaszkowego, określanego również jako guz rzekomy mózgu. Jest to stan charakteryzujący się samoistnym wzrostem ciśnienia śródczaszkowego z obrzękiem mózgu, bez obecności guza. Klinicznie objawia się¹⁵:

• Bólem głowy
• Tarczą zastoinową
• Podwójnym widzeniem
• Możliwymi przemijającymi stanami utraty przytomności

Ryzyko nadciśnienia śródczaszkowego wzrasta podczas jednoczesnego stosowania innych leków, takich jak tetracykliny¹⁶. W przypadku rozpoznania nadciśnienia śródczaszkowego zaleca się¹⁷:

• Zmniejszenie dawki tretynoiny
• Podanie diuretyków (acetazolamid)
• Zastosowanie kortykosteroidów
• Podanie analgetyków

Szczególne środki ostrożności u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży guz rzekomy mózgu występuje częściej niż u dorosłych. Badania kliniczne wykazały, że zmniejszenie dawki tretynoiny do 25 mg/m² powierzchni ciała zmniejsza częstość występowania guza rzekomego mózgu, bez pogorszenia skuteczności leczenia. Dlatego u dzieci z objawami toksyczności, takimi jak bóle głowy niereagujące na leczenie, należy rozważyć redukcję dawki¹⁸.

Wydłużenie odstępu QTc

W przypadku leczenia skojarzonego tretynoiną i trójtlenkiem arsenu zaobserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zagrażającej życiu arytmii typu Torsade de pointes. W celu kontroli tego powikłania zaleca się monitorowanie EKG przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka¹⁹.

Hepatotoksyczność

Ryzyko hepatotoksyczności zwiększa się podczas leczenia skojarzonego tretynoiną i trójtlenkiem arsenu. Toksyczny wpływ na wątrobę występuje głównie w pierwszej fazie leczenia (leczenie indukcyjne) i charakteryzuje się przede wszystkim wzrostem aktywności aminotransferaz. Obserwowane uszkodzenie wątroby jest odwracalne po przerwaniu stosowania trójtlenku arsenu i/lub tretynoiny²⁰.

Zaburzenia psychiczne

U pacjentów leczonych retynoidami o działaniu ogólnym, w tym tretynoiną, zgłaszano zaburzenia psychiczne takie jak²¹:

• Depresja
• Nasilenie istniejącej wcześniej depresji
• Lęk
• Wahania nastroju

Szczególna ostrożność konieczna jest u pacjentów z depresją w wywiadzie. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów depresji i w razie konieczności kierowani na odpowiednie leczenie. Wskazane jest, aby rodzina lub przyjaciele pacjenta zwracali uwagę na ewentualne pogorszenie jego stanu psychicznego²².

Inne powikłania i środki ostrożności

W przypadku zespołu Sweeta lub ostrego neutrofilowego zapalenia skóry z gorączką odnotowano zdecydowaną poprawę po zastosowaniu kortykosteroidów²³.

Kobiety w wieku rozrodczym

Tretynoina jest retynoidem o udowodnionym działaniu teratogennym, dlatego leczenie pacjentek w wieku rozrodczym można rozpocząć tylko po poinformowaniu ich o zagrożeniach związanych z zajściem w ciążę podczas terapii. Konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Testy ciążowe muszą być wykonane przed rozpoczęciem leczenia i comiesięcznie przez cały okres terapii²⁴.

Produkty antykoncepcyjne zawierające progestagen w bardzo małych dawkach („minipigułki”) nie są odpowiednią metodą zapobiegania ciąży podczas leczenia tretynoiną²⁵.

Informacje o substancjach pomocniczych

Każda kapsułka miękka Vesanoid zawiera 1,93-2,94 mg sorbitolu oraz 107,92 mg oleju sojowego. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie jednocześnie podawanych produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych²⁶.