Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym symwastatyną zawartą w preparacie Vasilip, mogą wynikać z wielu mechanizmów. Produkty lecznicze lub ziołowe hamujące określone enzymy (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B) mogą znacząco zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co prowadzi do podwyższonego ryzyka miopatii i/lub rabdomiolizy.¹

Konieczne jest zapoznanie się z informacjami o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych w celu uzyskania pełnych danych dotyczących potencjalnych interakcji z symwastatyną oraz możliwości dostosowania dawki i schematu leczenia. Należy podkreślić, że badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.²

Interakcje farmakodynamiczne

Produkty obniżające stężenie lipidów, które same w monoterapii mogą wywoływać miopatię, znacznie zwiększają to ryzyko przy jednoczesnym stosowaniu z symwastatyną. Szczególnie niebezpieczne jest połączenie z fibratami, zwłaszcza gemfibrozylem, który dodatkowo zwiększa stężenie symwastatyny w osoczu poprzez interakcje farmakokinetyczne. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.³

W przypadku fenofibratu dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko miopatii ponad sumę ryzyka obu leków stosowanych oddzielnie. Dla innych fibratów brakuje danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa. Rzadko obserwowano również przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę).⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ inhibitorów CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 powoduje znaczące zwiększenie stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, co istotnie zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Silnymi inhibitorami CYP3A4 są między innymi: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz produkty zawierające kobicystat.⁵

Badania wykazały, że itrakonazol powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit), a telitromycyna 11-krotne zwiększenie tego narażenia.⁶

Stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy przerwać stosowanie symwastatyny na czas tego leczenia i rozważyć zastosowanie innej statyny. Ze szczególną ostrożnością należy stosować symwastatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukonazol, werapamil czy diltiazem.⁷

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Vasilip nie zawarto bezpośrednich informacji o interakcjach z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i leczenia symwastatyną. Alkohol może zwiększać obciążenie wątroby, która jest głównym miejscem metabolizmu symwastatyny, co może potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności. Dodatkowo, zarówno symwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane przez cytochrom P450, co może prowadzić do konkurencji o te same enzymy metabolizujące.

U pacjentów z chorobami wątroby lub nadużywających alkoholu ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z symwastatyną może być większe. Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii symwastatyną, szczególnie u pacjentów z już istniejącymi chorobami wątroby.

Szczegółowy opis interakcji z lekami

Flukonazol

Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu. Interakcja ta wymaga zachowania szczególnej ostrożności podczas terapii skojarzonej.⁸

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i symwastatyny znacząco zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dlatego takie połączenie jest przeciwwskazane. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony, ale wiadomo, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub OATP1B1.⁹

Danazol

Danazol w skojarzeniu z symwastatyną zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dlatego stosowanie tych leków jednocześnie jest przeciwwskazane.¹⁰

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie wskutek hamowania szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu z symwastatyną jest przeciwwskazane ze względu na znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych.¹¹

Amiodaron

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu i symwastatyny. W badaniu klinicznym miopatię obserwowano u 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Z tego powodu u pacjentów leczonych amiodaronem dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹²

Antagoniści kanału wapniowego

Werapamil zwiększa 2,3-krotnie narażenie na kwas symwastatyny, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. U pacjentów stosujących jednocześnie werapamil, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹³

Diltiazem zwiększa 2,7-krotnie narażenie na kwas symwastatyny, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Dawka symwastatyny u pacjentów leczonych diltiazemem nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹⁴

Amlodypina zwiększa 1,6-krotnie ekspozycję na kwas symwastatyny. U pacjentów stosujących amlodypinę dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹⁵

Inne interakcje lekowe

Tikagrelor powoduje zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną w dawce większej niż 40 mg na dobę może zwiększać ryzyko działań niepożądanych symwastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹⁶

Lomitapid może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym podawaniu z symwastatyną. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących lomitapid, dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dobę.¹⁷

Elbaswir i grazoprewir (inhibitory BCRP) mogą prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu, co zwiększa ryzyko miopatii.¹⁸

Niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach ≥1 g/dobę może zwiększać ryzyko miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu z symwastatyną. W badaniu farmakokinetycznym podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w jednorazowej dawce 2 g z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowało niewielkie zwiększenie AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax kwasu symwastatyny.¹⁹

Kwas fusydowy stosowany ogólnoustrojowo jednocześnie ze statynami może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze dokładnie znany. Odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących takie połączenie leków. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie symwastatyny na cały okres terapii kwasem fusydowym.²⁰

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4, co prowadzi do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu. Spożycie dużych ilości soku grejpfrutowego (>1 litr dziennie) może zwiększyć narażenie na kwas symwastatyny 7-krotnie. Nawet wypicie 240 ml soku rano przy przyjmowaniu symwastatyny wieczorem powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Pacjenci powinni unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.²¹

Kolchicyna w połączeniu z symwastatyną może zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się ścisłe monitorowanie takich pacjentów.²²

Daptomycyna podawana jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym symwastatyną, może zwiększać ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia symwastatyną u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.²³

Ryfampicyna, jako silny induktor CYP3A4, może zmniejszać skuteczność symwastatyny u pacjentów długotrwale stosujących ryfampicynę (np. w leczeniu gruźlicy). W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie AUC kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.²⁴

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wywiera działania hamującego na cytochrom P450 3A4, dlatego nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez ten enzym.²⁵

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Symwastatyna w dawkach 20-40 mg na dobę może umiarkowanie nasilać działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów z hipercholesterolemią obserwowano zwiększenie wartości INR z wyjściowej 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u pacjentów. U osób przyjmujących pochodne kumaryny konieczne jest monitorowanie czasu protrombinowego przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną oraz często w początkowym okresie terapii.²⁶

Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną standardowo podczas terapii pochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania jej stosowania. U pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych jednoczesne stosowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.²⁷

Tabela interakcji lekowych z symwastatyną