Specjalne ostrzeżenia – miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotności górnej granicy normy. Miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) z lub bez ostrej niewydolności nerek wywołanej mioglobinurią. Bardzo rzadko odnotowano przypadki zgonów. Ryzyko wystąpienia tych powikłań wzrasta przy zwiększonym stężeniu symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co może być częściowo spowodowane interakcjami z innymi lekami.¹

Częstość występowania miopatii w zależności od dawki

Badania kliniczne wykazały, że częstość występowania miopatii zależy od dawki symwastatyny i wynosi około:

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

W przypadku pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość miopatii wzrosła do około 1,0%, w porównaniu z 0,02% przy dawce 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość wynosiła około 0,1%.²

Ograniczenia stosowania dawki 80 mg

Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii, dawka 80 mg symwastatyny powinna być stosowana tylko u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel terapeutyczny nie został osiągnięty przy mniejszych dawkach, oraz gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku konieczności podania leku wchodzącego w interakcje należy zastosować mniejszą dawkę symwastatyny lub alternatywną terapię statynową o mniejszym potencjale interakcji.³

Czynniki ryzyka miopatii

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii:

• Wiek powyżej 65 lat
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Nieleczona lub oporna na leczenie niedoczynność tarczycy
• Dziedziczne zaburzenia mięśniowe w wywiadzie własnym lub rodzinnym
• Wcześniejsze działania niepożądane na mięśnie po statynach lub fibratach
• Uzależnienie od alkoholu

W tych przypadkach należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka i prowadzić regularne monitorowanie pacjenta.⁴

Znaczenie czynników genetycznych

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów pochodzenia azjatyckiego, u których obserwuje się wyższą częstość występowania miopatii. W badaniu klinicznym u pacjentów narodowości chińskiej częstość miopatii wynosiła około 0,24%, podczas gdy u pacjentów innych narodowości około 0,05%.⁵

Zmniejszona aktywność białek transportujących aniony organiczne (OATP) w wątrobie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na kwas symwastatyny, podwyższając ryzyko miopatii. Dotyczy to szczególnie pacjentów z genotypem SLCO1B1 c.521T>C. U homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu roku, u heterozygotycznych nosicieli (CT) – 1,5%, a u pacjentów z genotypem TT – 0,3%.^{Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)}

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne potencjalne przyczyny podwyższenia wartości CK, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5x górna granica normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach dla potwierdzenia wyniku.⁷

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną lub przy zwiększaniu dawki należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia. Oznaczenie aktywności CK przed leczeniem jest zalecane u pacjentów z czynnikami ryzyka miopatii. Nie należy rozpoczynać terapii symwastatyną, jeśli wyjściowa aktywność CK przekracza 5-krotnie górną granicę normy.⁸

Postępowanie podczas leczenia

Jeśli podczas terapii wystąpią bóle, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Symwastatynę należy odstawić, jeśli aktywność CK bez uprzedniego forsownego wysiłku fizycznego przekracza 5-krotnie górną granicę normy. Nawet przy niższych wartościach CK, jeśli objawy mięśniowe są nasilone, należy rozważyć przerwanie leczenia.⁹

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia statynami. Charakteryzuje się ona utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, mimo przerwania leczenia statynami.¹⁰

Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym oraz w przypadku wystąpienia poważnego stanu chorobowego wymagającego interwencji internistycznej lub chirurgicznej.¹¹

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z niektórymi lekami. Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące interakcje:¹²

Jednoczesne stosowanie – przeciwwskazane

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty zawierające kobicystat
• Inne leki: gemfibrozyl, cyklosporyna, danazol
• Kwas fusydowy stosowany ogólnoustrojowo (nie stosować jednocześnie lub do 7 dni po zakończeniu stosowania kwasu fusydowego)

¹³

Jednoczesne stosowanie – ograniczenia dawkowania

• Z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem – nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny na dobę
• Z lomitapidem (u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną) – nie przekraczać dawki 40 mg symwastatyny na dobę
• Z fibratami (z wyjątkiem gemfibrozylu, który jest przeciwwskazany) – nie przekraczać dawki 10 mg symwastatyny na dobę
• Z elbaswirem i grazoprewirem (inhibitory BCRP) – nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny na dobę

¹⁴

Jednoczesne stosowanie – zachować ostrożność

• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. flukonazol)
• Fenofibrat – każdy z tych leków podawany w monoterapii może powodować miopatię
• Niacyna (kwas nikotynowy) w dawkach ≥1 g/dobę – nie zaleca się stosowania u pacjentów pochodzenia azjatyckiego
• Daptomycyna – rozważyć czasowe przerwanie stosowania symwastatyny

¹⁵

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (>3x górna granica normy). Po odstawieniu leku wartości te zwykle powracały do poziomu sprzed leczenia.¹⁶

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby

U wszystkich pacjentów zaleca się wykonanie badań oceniających czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia, a następnie gdy jest to klinicznie uzasadnione. U pacjentów, u których stosowana jest dawka 80 mg symwastatyny, należy wykonać dodatkowe badania:

• Przed zmianą dawkowania na 80 mg
• 3 miesiące po zmianie dawkowania
• Następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia

¹⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz. W takich przypadkach należy powtórzyć badania i prowadzić częstsze monitorowanie. Jeśli aktywność enzymów wątrobowych utrzymuje się na poziomie przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy, lek należy odstawić.¹⁸

Należy pamiętać, że aktywność ALT może pochodzić również z tkanki mięśniowej, dlatego wzrost ALT wraz ze wzrostem CK może wskazywać na miopatię.¹⁹

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby ze skutkiem śmiertelnym lub bez u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. W przypadku wystąpienia ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią bądź żółtaczką, należy natychmiast przerwać leczenie.²⁰

Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.²¹

Inne specjalne ostrzeżenia

Ryzyko cukrzycy

Niektóre dane sugerują, że statyny mogą podnosić stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem cukrzycy powodować hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak równoważone przez korzyści związane ze zmniejszeniem ryzyka chorób naczyniowych. Pacjenci z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza przy długotrwałej terapii, zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie statyną.²³

Miastenia i miastenia oczna

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać de novo lub nasilać już istniejącą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie symwastatyny. Odnotowano nawroty choroby po podaniu tej samej lub innej statyny.²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. Profil działań niepożądanych był podobny do obserwowanego w grupie placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji. Nie stwierdzono wpływu na wzrost, dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.²⁵

Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. U pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku przez okres dłuższy niż 48 tygodni, a jego wpływ na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe w długim okresie pozostaje nieznany.²⁷

Informacje dodatkowe o produkcie

Substancje pomocnicze

Vasilip zawiera laktozę jednowodną w następujących ilościach:

• 10 mg tabletka – 67,92 mg laktozy jednowodnej
• 20 mg tabletka – 135,84 mg laktozy jednowodnej
• 40 mg tabletka – 271,68 mg laktozy jednowodnej

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.^{28 29}