Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10AA01). Jest to lek stosowany powszechnie w terapii hiperlipidemii, który wykazuje działanie hipolipemizujące poprzez hamowanie endogennej syntezy cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który po wprowadzeniu do organizmu ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Ta aktywna postać jest właściwym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu kluczowego w szlaku syntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny etap w kaskadzie przemian biochemicznych prowadzących do powstawania cholesterolu. Hamowanie tej reakcji bezpośrednio wpływa na spowolnienie szybkości syntezy cholesterolu endogennego.²

Efekty farmakodynamiczne

Podstawowym działaniem farmakodynamicznym symwastatyny jest zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) w osoczu, zarówno w przypadkach, gdy jest ono podwyższone, jak i gdy pozostaje w granicach normy. Lipoproteiny LDL powstają z cząsteczek VLDL (lipoprotein o bardzo niskiej gęstości) i ulegają katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm obniżania stężenia LDL-C przez symwastatynę jest złożony i obejmuje zarówno redukcję stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcję ekspresji receptorów LDL. Rezultatem tych działań jest zarówno zmniejszenie produkcji, jak i nasilenie katabolizmu cząsteczek LDL-C.³

Symwastatyna wywiera również istotny wpływ na inne parametry lipidowe osocza:

• Znacząco zmniejsza stężenie apolipoproteiny B, która jest głównym białkiem strukturalnym cząsteczek LDL i VLDL
• Powoduje umiarkowane zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C), który pełni rolę ochronną w profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych
• Obniża stężenie triglicerydów (TG) w osoczu

Dzięki tym efektom obserwuje się korzystne zmiany w stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz stosunku LDL-C do HDL-C, które są istotnymi wskaźnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w chorobie wieńcowej i grupach wysokiego ryzyka

Efektywność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, z których najważniejsze to HPS i 4S, obejmujące pacjentów z chorobą wieńcową lub wysokim ryzykiem jej wystąpienia.

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W badaniu HPS oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od wyjściowego stężenia lipidów. Uczestnicy badania otrzymywali symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=10 269) lub placebo (n=10 267) przez średnio 5 lat. Wyjściowe stężenia LDL-C w badanej populacji były zróżnicowane:⁵

• 33% pacjentów (n=6793) – poniżej 116 mg/dl
• 25% pacjentów (n=5063) – między 116 mg/dl a 135 mg/dl
• 42% pacjentów (n=8680) – powyżej 135 mg/dl

Wyniki badania HPS wykazały, że leczenie symwastatyną w porównaniu z placebo spowodowało:⁶

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 12,9% (1328 przypadków) vs 14,7% (1507 przypadków) w grupie placebo (p=0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p=0,0005), co daje bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p<0,0001)

Dodatkowo, terapia symwastatyną przyniosła istotne korzyści w zakresie:<sup data-drug="Vasilip" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 7

• Zmniejszenia potrzeby rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (pomosty aortalno-wieńcowe, przezskórna angioplastyka) o 30% (p<0,0001)
• Redukcji potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych i naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p=0,006)
• Zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu o 25% (p<0,0001)
• Redukcji ryzyka udaru niedokrwiennego o 30% (p<0,0001)

Szczególnie korzystne efekty obserwowano w podgrupie pacjentów z cukrzycą, u których symwastatyna zmniejszyła ryzyko powikłań makronaczyniowych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293).⁸

Co istotne, korzystne efekty terapii były podobne we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od płci, wieku, obecności nadciśnienia tętniczego oraz wyjściowego stężenia cholesterolu LDL, w tym również u osób z wyjściowym stężeniem LDL-C poniżej 3,0 mmol/l.⁹

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Badanie 4S było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, które oceniało wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem całkowitego cholesterolu w przedziale 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie dietą, standardowymi lekami kardiologicznymi oraz symwastatyną w dawce 20-40 mg/dobę (n=2221) lub placebo (n=2223) przez średnio 5,4 lat.¹⁰

Wyniki badania 4S wykazały, że stosowanie symwastatyny skutkowało:¹¹

• Zmniejszeniem ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukcją ryzyka śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym hospitalizacją zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%
• Redukcją ryzyka wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń naczyniowo-mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niezwiązanych z chorobami sercowo-naczyniowymi między grupami.¹²

Badanie SEARCH

Badanie SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) miało na celu ocenę efektów leczenia wysoką dawką symwastatyny (80 mg) w porównaniu z dawką standardową (20 mg). W badaniu wzięło udział 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, których obserwowano przez medianę czasu wynoszącą 6,7 roku.¹³

Głównym punktem końcowym było wystąpienie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE), zdefiniowanych jako:

• Choroba wieńcowa zakończona zgonem
• Zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego
• Procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych
• Udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez
• Procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych

Wyniki badania nie wykazały istotnej różnicy w częstości występowania poważnych zdarzeń naczyniowych między dawkami: 25,7% w grupie 20 mg (n=1553) vs 24,5% w grupie 80 mg (n=1477); RR 0,94; 95% CI: 0,88-1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między grupami wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/l.¹⁴

W zakresie bezpieczeństwa stosowania symwastatyny w dawce 80 mg stwierdzono znacząco wyższą częstość występowania miopatii – około 1,0% pacjentów, w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, w kolejnych latach częstość miopatii wynosiła około 0,1% rocznie.¹⁵

Skuteczność w pierwotnej hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii

Efektywność symwastatyny w leczeniu zaburzeń lipidowych została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W badaniach porównujących skuteczność różnych dawek symwastatyny (10, 20, 40 i 80 mg/dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią stwierdzono zależną od dawki redukcję stężenia LDL-C:¹⁶

W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią leczonych symwastatyną w dawkach 40 i 80 mg/dobę obserwowano:¹⁷

• Medianę zmniejszenia stężenia triglicerydów o 28% (40 mg) i 33% (80 mg) vs 2% w grupie placebo
• Średni wzrost stężenia HDL-C o 13% (40 mg) i 16% (80 mg) vs 3% w grupie placebo

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) została oceniona w badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo przeprowadzonym u 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 roku). Kryterium włączenia do badania stanowiło wyjściowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica >189 mg/dl.^{189 mg/dl.”>18}

Badanie składało się z dwóch faz:

1. Badanie główne (24 tygodnie) – dawka symwastatyny była stopniowo zwiększana: 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg
2. Faza przedłużenia (kolejne 24 tygodnie) – 144 wybranych pacjentów kontynuowało leczenie symwastatyną w dawce 40 mg lub placebo

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, przez 20 do 40 mg na dobę) uzyskano następujące efekty w porównaniu z placebo:¹⁹

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: wzrost o 1,1% względem wartości początkowej)
• Obniżenie stężenia apolipoproteiny B o 32,4% (placebo: wzrost o 0,5%)
• Obniżenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: wzrost o 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: wzrost o 3,6%)

Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość stężenia LDL-C w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl), w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.²⁰

Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym.²¹

Należy podkreślić, że nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w kontekście redukcji zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Ponadto nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.²²