Właściwości farmakodynamiczne
Valsartan + hydrochlorothiazide Krka 80 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Valsartan + hydrochlorothiazide Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, a dokładniej do antagonistów angiotensyny II w połączeniu z diuretykami (kod ATC: C09DA03). Preparat ten stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o komplementarnym mechanizmie działania hipotensyjnego – walsartanu i hydrochlorotiazydu, co przekłada się na jego znaczącą skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Działanie terapeutyczne leku złożonego

Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w porównaniu z monoterapią każdym z tych składników. W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, przeprowadzonym wśród pacjentów niereagujących wystarczająco na monoterapię hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, wykazano znaczące korzyści z leczenia skojarzonego. Terapia walsartanem/hydrochlorotiazydem (80 mg/12,5 mg) skutkowała istotnie większym obniżeniem średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (14,9/11,3 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) oraz hydrochlorotiazydem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Co więcej, odsetek pacjentów reagujących na leczenie (definiowany jako ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub jego obniżenie o ≥10 mmHg) był znacząco wyższy w grupie otrzymującej terapię skojarzoną (60%) niż w grupach monoterapii hydrochlorotiazydem 12,5 mg (25%) lub 25 mg (27%).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, badaniu z udziałem pacjentów niereagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem 12,5 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem 80 mg/ 12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) i hydrochlorotiazydem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi 2

Podobne wyniki uzyskano w badaniu z udziałem pacjentów nieodpowiadających wystarczająco na monoterapię walsartanem 80 mg. Zastosowanie terapii skojarzonej walsartanem/hydrochlorotiazydem (80 mg/12,5 mg) prowadziło do znacznie większego obniżenia ciśnienia tętniczego (9,8/8,2 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) lub walsartanem 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Również odsetek pacjentów reagujących na leczenie był istotnie wyższy w grupie terapii skojarzonej (51%) niż w grupach otrzymujących walsartan 80 mg (36%) lub 160 mg (37%).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, badaniu z udziałem pacjentów niereagujących wystarczająco na leczenie walsartanem 80 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem 80mg/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) w porównaniu z walsartanem 80 mg (3,9/5,1 mmHg) i walsartanem 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi 3

W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem schematu czynnikowego, porównano różne dawki leczenia skojarzonego walsartanu z hydrochlorotiazydem z monoterapią każdym ze składników. Potwierdzono, że skojarzenie walsartan/hydrochlorotiazyd 80 mg/12,5 mg powoduje znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (16,5/11,8 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg), hydrochlorotiazydem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) oraz walsartanem 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Ponadto, odnotowano znacząco wyższy odsetek pacjentów reagujących na leczenie skojarzone (64%) w porównaniu z placebo (29%) i hydrochlorotiazydem (41%).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, w schemacie czynnikowym porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi dla skojarzenia walsartan/hydrochlorotiazyd 80 mg/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg), jak również hydrochlorotiazydu 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) i walsartanu 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi 4

Istotną korzyścią wynikającą ze stosowania terapii skojarzonej jest także wpływ na gospodarkę elektrolitową. W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu złożonego walsartan + hydrochlorotiazyd zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Efekt ten był silniejszy u pacjentów przyjmujących 25 mg hydrochlorotiazydu w porównaniu z dawką 12,5 mg. Co istotne, działanie hydrochlorotiazydu prowadzące do zmniejszenia stężenia potasu było osłabiane przez oszczędzający potas wpływ walsartanu.⁵

Należy zaznaczyć, że wpływ skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został dotychczas w pełni określony. Badania epidemiologiczne wykazały natomiast, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych oraz zgonów z ich powodu.⁶

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest doustnym, aktywnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII). Jego działanie opiera się na wybiórczym blokowaniu podtypu receptora AT1, odpowiedzialnego za fizjologiczne efekty angiotensyny II. Gdy receptor AT1 zostaje zablokowany przez walsartan, zwiększa się stężenie angiotensyny II w osoczu, która może stymulować niezablokowany receptor AT2, wykazujący najprawdopodobniej działanie antagonistyczne względem receptora AT1.⁷

Walsartan charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec receptora AT1, wykazując około 20 000 razy większe powinowactwo do tego receptora niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby lek ten wiązał się lub blokował inne receptory hormonalne lub kanały jonowe istotne w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Co ważne, walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), znanego również jako kininaza II, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II oraz powoduje rozpad bradykininy.⁸

Ponieważ walsartan nie wpływa na aktywność ACE ani na działanie bradykininy czy substancji P, istnieje niewielkie prawdopodobieństwo, że jego stosowanie będzie się wiązać z występowaniem kaszlu, charakterystycznego dla inhibitorów ACE. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE zaobserwowano znacząco niższą częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów otrzymujących walsartan (2,6%) w porównaniu z osobami leczonymi inhibitorami ACE (7,9%). Dodatkowo, w badaniu klinicznym pacjentów z kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE (p < 0,05).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponieważ walsartan nie ma wpływu na ACE, ani nasilenie działania bradykininy lub substancji P, jest mało prawdopodobne, by można łączyć antagonistów angiotensyny II z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, występowanie suchego kaszlu było znacząco (P < 0,05) niższe u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy występował kaszel, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P 9

Właściwości hipotensyjne walsartanu

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów działanie hipotensyjne pojawia się w ciągu 2 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej, a maksymalny efekt hipotensyjny jest osiągany po 4-6 godzinach. Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia leku.¹⁰

Podczas długotrwałej terapii, maksymalny efekt hipotensyjny uzyskiwany jest zwykle w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Połączenie walsartanu z hydrochlorotiazydem znacznie wzmacnia działanie obniżające ciśnienie. Co istotne, nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z wystąpieniem nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi działaniami niepożądanymi.¹¹

Wpływ walsartanu na mikroalbuminurię

Walsartan wykazuje korzystny wpływ na wydalanie albumin z moczem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano wpływ walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) na zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią, normalnym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi <120 μmol/l).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), normalnym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi 12

Po 24 tygodniach leczenia zaobserwowano znaczące zmniejszenie UAE o 42% (-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1%) w grupie walsartanu, podczas gdy w grupie amlodypiny redukcja wyniosła zaledwie około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9%), mimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 13

W kolejnym badaniu oceniano skuteczność walsartanu w redukcji UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie ≥150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia 102 μg/min; zakres 20-700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy 80 μmol/l). Pacjentów przydzielono do grup otrzymujących jedną z trzech dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) przez okres 30 tygodni. Wyniki wykazały istotną redukcję UAE po 30 tygodniach – o 36% w stosunku do wartości wyjściowej przy dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22-47%) oraz o 44% przy dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31-54%). Ustalono, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁴

Dane z dużych badań klinicznych

Wnioski z dużych randomizowanych badań klinicznych, takich jak ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes), dostarczają istotnych informacji dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. Oba te badania wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁶

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, powyższe wnioski mają istotne znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁷

Kolejne ważne badanie – ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo, a także zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek).¹⁸

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd działa głównie w kanalikach II rzędu nefronu. W korze nerkowej zidentyfikowano receptor o wysokim powinowactwie, będący głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydów opiera się na hamowaniu symportu Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurencję o miejsce wiązania jonu Cl-.¹⁹

W efekcie hydrochlorotiazyd wpływa na mechanizmy wchłaniania zwrotnego elektrolitów, wywierając:

• bezpośredni wpływ poprzez zwiększenie wydalania sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych²⁰
• pośredni wpływ poprzez działanie diuretyczne, prowadzące do zmniejszenia objętości osocza, co skutkuje wzrostem aktywności reninowej osocza, zwiększeniem wydzielania aldosteronu, zwiększeniem wydalania potasu z moczem oraz obniżeniem stężenia potasu w surowicy²¹

Istotne jest, że w układzie renina-aldosteron mediatorem jest angiotensyna II, co tłumaczy, dlaczego przy jednoczesnym podawaniu walsartanu (antagonisty receptora AT1) zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż podczas monoterapii hydrochlorotiazydem.²²

Ryzyko nowotworów skóry związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Dane epidemiologiczne wykazały związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Przeprowadzono badanie obejmujące 71 533 osoby z rakiem podstawnokomórkowym skóry (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym skóry (SCC), które porównano z dużymi grupami kontrolnymi z tej samej populacji (odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby).²³

Wykazano wyraźną zależność między dawką a odpowiedzią, gdzie duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC oraz 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.²⁴

W innym badaniu stwierdzono możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie to porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną obejmującą 63 067 osób z tej samej populacji. Zaobserwowano zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) oraz 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) przy najwyższych łącznych dawkach (~100 000 mg).²⁵