Właściwości farmakokinetyczne
Valsartan + hydrochlorothiazide Krka 80 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne preparatu złożonego walsartanu z hydrochlorotiazydem

Preparat złożony Valsartan + hydrochlorothiazide Krka (80 mg walsartanu + 12,5 mg hydrochlorotiazydu) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które różnią się od właściwości poszczególnych substancji czynnych podawanych oddzielnie. Szczegółowa analiza parametrów farmakokinetycznych pozwala lepiej zrozumieć działanie leku w organizmie pacjenta.¹

Interakcja między składnikami preparatu złożonego

Podczas jednoczesnego podawania walsartanu i hydrochlorotiazydu obserwuje się zmniejszenie dostępności układowej hydrochlorotiazydu o około 30%, natomiast parametry farmakokinetyczne walsartanu pozostają praktycznie niezmienione. Pomimo tej interakcji farmakokinetycznej, nie wpływa ona negatywnie na efekt terapeutyczny preparatu złożonego. Badania kliniczne wykazały wyraźnie silniejsze działanie hipotensyjne preparatu złożonego w porównaniu do działania poszczególnych składników podawanych oddzielnie czy placebo.²

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Walsartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w surowicy w czasie 2-4 godzin. Jego średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Spożywanie pokarmu znacząco wpływa na parametry farmakokinetyczne walsartanu, zmniejszając ekspozycję (AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Warto jednak zauważyć, że po około 8 godzinach od podania, stężenia walsartanu w osoczu są porównywalne niezależnie od tego, czy lek był przyjmowany z posiłkiem czy na czczo. Co istotne, zmniejszenie AUC związane z przyjmowaniem leku podczas posiłku nie wpływa na skuteczność terapeutyczną, dlatego walsartan można stosować zarówno z posiłkiem, jak i bez.³

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym wynosi około 17 litrów, co sugeruje, że dystrybucja do tkanek nie jest rozległa. Wiązanie z białkami osocza jest bardzo silne (94-97%), przy czym walsartan wiąże się głównie z albuminami.⁴

Metabolizm

Walsartan podlega ograniczonej biotransformacji – jedynie około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu wykryto hydroksymetabolit, jednak występuje on w niskich stężeniach (poniżej 10% AUC walsartanu) i nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Eliminacja

Eliminacja walsartanu charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α <1 h) oraz dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji (t½ß około 9 h). Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 83% dawki), a tylko około 13% dawki jest wydalane z moczem. Co istotne, walsartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h, co stanowi około 30% całkowitego klirensu. Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α 6

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po około 2 godzinach (tmax). Charakterystyczną cechą jest liniowy wzrost średniej powierzchni pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC), proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu jest minimalny lub nieistotny klinicznie. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁷

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu mieści się w zakresie 4-8 l/kg. Lek wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40-70%), głównie z albuminami. Interesującą cechą jest jego zdolność do kumulacji w erytrocytach, gdzie stężenie może być nawet 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁸

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje istotnych zmian w jego właściwościach kinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu zachodzi dwoma mechanizmami: poprzez bierną filtrację oraz czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku może wystąpić nieznacznie zwiększone układowe narażenie na walsartan w porównaniu z młodszymi osobami, jednak te różnice nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W przypadku hydrochlorotiazydu, dostępne dane wskazują na zmniejszenie układowego klirensu zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie Valsartan + hydrochlorothiazide Krka u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30-70 ml/min) nie wymaga dostosowania dawki. Brak jest jednak danych dotyczących stosowania tego preparatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania zalecanych dawek produktu leczniczego Valsartan + hydrochlorothiazide Krka nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) mieszczącym się w zakresie 30-70 ml/min. […] Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Valsartan + hydrochlorothiazide Krka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 11

Należy podkreślić, że walsartan silnie wiąże się z białkami osocza i nie może być usunięty za pomocą dializy, natomiast hydrochlorotiazyd można skutecznie eliminować tą drogą.¹²

W przypadku zaburzeń czynności nerek parametry farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu ulegają znaczącym zmianom. Obserwuje się zwiększenie średniego maksymalnego stężenia w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą (AUC), przy jednoczesnym zmniejszeniu tempa wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek odnotowano 3-krotne zwiększenie AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami – aż 8-krotne. Z tego powodu stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów z łagodnymi (n=6) do umiarkowanych (n=5) zaburzeniami czynności wątroby, narażenie na walsartan jest około dwukrotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

W przeciwieństwie do walsartanu, choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁵