Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valsartan + hydrochlorothiazide Krka 80 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego połączenia leków. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, które pozwalają ocenić profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Valsartan + hydrochlorothiazide Krka.

Badania toksyczności przewlekłej

Potencjalna toksyczność skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym była badana na szczurach i małpach szerokonosych w badaniach trwających do sześciu miesięcy. W badaniach tych nie znaleziono dowodów, które wykluczałyby stosowanie leku w dawkach terapeutycznych u ludzi. ¹

Zmiany wywołane przez to połączenie w badaniach toksyczności przewlekłej były najprawdopodobniej spowodowane przez walsartan. Głównym narządem docelowym w badaniach toksykologicznych były nerki, przy czym wpływ na ich funkcjonowanie był bardziej zaznaczony u małp szerokonosych niż u szczurów. ²

Wpływ na nerki

Połączenie walsartanu i hydrochlorotiazydu prowadziło do uszkodzenia nerek, które charakteryzowało się:

• Nefropatią z bazofilią – charakterystycznym uszkodzeniem struktury nerek
• Zwiększeniem stężenia mocznika w osoczu
• Zwiększeniem stężenia kreatyniny w osoczu
• Zwiększeniem stężenia potasu w surowicy
• Zwiększeniem objętości moczu i zawartości elektrolitów w moczu

Powyższe zmiany obserwowano przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów i 10 + 3 mg/kg/dobę u małp szerokonosych. Efekty te były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerkową. ³

W przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę u ludzi (MRHD), u szczurów dawki te odpowiadają 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu (wyrażonej w mg/m²). U małp szerokonosych dawki te odpowiadają odpowiednio 0,3-krotności i 1,2-krotności MRHD dla walsartanu i hydrochlorotiazydu. ⁴

Wpływ na parametry hematologiczne

Duże dawki walsartanu w połączeniu z hydrochlorotiazydem powodowały zmiany wskaźników morfologii krwi, obejmujące:

• Spadek liczby erytrocytów
• Obniżenie stężenia hemoglobiny
• Zmniejszenie wartości hematokrytu

Efekty te obserwowano przy dawce 100 + 31 mg/kg/dobę u szczurów i 30 + 9 mg/kg/dobę u małp szerokonosych. ⁵

W przeliczeniu na MRHD, u szczurów dawki te odpowiadają 3,0-krotności MRHD dla walsartanu i 12-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu. U małp szerokonosych dawki te odpowiadają 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu. ⁶

Wpływ na układ pokarmowy

U małp szerokonosych obserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka przy dawce 30 + 9 mg/kg/dobę walsartanu i hydrochlorotiazydu. ⁷

Wpływ na naczynia nerkowe

Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu prowadziło do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach przy dawce 600 + 188 mg/kg/dobę u szczurów i przy dawce 30 + 9 mg/kg/dobę u małp szerokonosych. ⁸

W przeliczeniu na MRHD, u małp szerokonosych dawki te odpowiadają 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu. U szczurów dawki te odpowiadają 18-krotności MRHD dla walsartanu i 73-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu. ⁹

Obserwowane działania wydają się wynikać z farmakologicznego efektu dużych dawek walsartanu, który blokuje angiotensynę II hamującą uwalnianie reniny oraz pobudza komórki wytwarzające reninę, podobnie jak ma to miejsce w przypadku inhibitorów ACE. Wyniki te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi. ¹⁰

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu nie było badane pod kątem działania mutagennego, uszkodzenia chromosomów ani działania rakotwórczego, ponieważ nie wykazano interakcji między tymi substancjami czynnymi. Przeprowadzono jednak takie badania oddzielnie dla każdej z substancji czynnych: ¹¹

• Dla walsartanu nie wykazano działania mutagennego, uszkadzającego chromosomy ani rakotwórczego
• Dla hydrochlorotiazydu nie wykazano działania mutagennego ani uszkadzającego chromosomy

Powyższe badania potwierdzają bezpieczeństwo stosowania obu substancji w zakresie potencjalnego działania genotoksycznego i kancerogennego. ¹²

Badania toksyczności rozrodczej

W badaniach toksyczności rozrodczej u szczurów wykazano, że toksyczne dawki walsartanu podawane matkom (600 mg/kg/dobę) podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do następujących efektów u potomstwa: ¹³

• Niższa przeżywalność
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju, w tym wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

Dawka 600 mg/kg/dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg). ¹⁴

W badaniach nad rozwojem embrionalnym/płodowym (Segment II) podczas stosowania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego. Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód, które było związane z toksycznym działaniem na organizm matki. ¹⁵

Znaczenie danych przedklinicznych dla stosowania klinicznego

Wyniki badań przedklinicznych dla skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu wskazują, że główne działania niepożądane były związane z nerkami i parametrami hematologicznymi. Należy jednak podkreślić, że efekty te obserwowano przy dawkach wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Brak dowodów na działanie genotoksyczne i rakotwórcze dla pojedynczych składników oraz brak działania teratogennego dla skojarzenia sugerują, że profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Valsartan + hydrochlorothiazide Krka jest akceptowalny przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych.