Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Analizy przedkliniczne bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Valsartan + hydrochlorothiazide Krka (160 mg + 12,5 mg) dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnej toksyczności połączenia walsartanu i hydrochlorotiazydu, które zostały szczegółowo zbadane w modelach zwierzęcych.¹

Badania toksyczności przewlekłej

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na szczurach i małpach szerokonosych przez okres do sześciu miesięcy. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów, które mogłyby podważać stosowanie leku w dawkach terapeutycznych u ludzi. Zaobserwowane zmiany wywołane przez skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu były głównie spowodowane przez składnik walsartan.²

Wpływ na nerki

Głównym narządem docelowym w badaniach toksykologicznych były nerki, przy czym wpływ ten był bardziej zaznaczony u małp szerokonosych niż u szczurów. Połączenie walsartanu i hydrochlorotiazydu prowadziło do uszkodzenia nerek objawiającego się jako:³

• Nefropatia z bazofilią
• Zwiększenie stężenia mocznika w osoczu
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie objętości moczu
• Zmiana stężenia elektrolitów w moczu

Zmiany te obserwowano przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg/dobę walsartanu + 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych. Efekty te były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerkową.⁴

W przypadku szczurów, zastosowane dawki odpowiadały 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu, wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadały odpowiednio 0,3-krotności MRHD dla walsartanu i 1,2-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu, wyrażonej w mg/m².⁵

Wpływ na parametry hematologiczne

Podawanie wysokich dawek walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem powodowało zmiany w parametrach hematologicznych, objawiające się spadkiem liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. Efekty te obserwowano przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁶

U szczurów zastosowane dawki odpowiadały 3,0-krotności MRHD dla walsartanu i 12-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m². U małp szerokonosych dawki te odpowiadały odpowiednio 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m².⁷

Wpływ na przewód pokarmowy

U małp szerokonosych zaobserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu. Dawki te odpowiadają 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m².⁸

Zmiany naczyniowe

Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu doprowadziło również do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach, obserwowanej przy dawkach 600 mg/kg/dobę walsartanu + 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁹

U małp szerokonosych dawki te odpowiadały 0,9-krotności MRHD dla walsartanu i 3,5-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu wyrażonej w mg/m². Z kolei u szczurów dawki te były znacznie wyższe i odpowiadały 18-krotności MRHD dla walsartanu i 73-krotności MRHD dla hydrochlorotiazydu, wyrażonej w mg/m².¹⁰

Obserwowane zmiany wydają się wynikać z farmakologicznego efektu dużych dawek walsartanu, który blokuje angiotensynę II hamującą uwalnianie reniny oraz pobudza komórki wytwarzające reninę, co jest mechanizmem podobnym do obserwowanego w przypadku inhibitorów ACE. Co istotne, efekty te wydają się nie mieć znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹¹

Badania genotoksyczności i kancerogenności

Skojarzenie walsartanu i hydrochlorotiazydu nie było testowane pod kątem działania mutagennego, uszkodzenia chromosomów lub działania rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono interakcji między tymi substancjami czynnymi, które uzasadniałyby takie badania.¹²

Przeprowadzono jednak takie badania oddzielnie dla każdej z substancji czynnych. Zarówno badania dla walsartanu, jak i dla hydrochlorotiazydu nie wykazały działania mutagennego ani genotoksycznego. Dodatkowo, w przypadku walsartanu nie stwierdzono działania rakotwórczego.¹³

Badania toksyczności reprodukcyjnej

W badaniach na szczurach wykazano, że toksyczne dawki walsartanu podawane matkom (600 mg/kg/dobę) podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:¹⁴

• Niższej przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała u potomstwa
• Opóźnień rozwojowych, w tym wad rozwojowych małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

Zastosowane dawki walsartanu (600 mg/kg/dobę) były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).¹⁵

Podobne wyniki uzyskano przy stosowaniu skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i królików. W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego (segment II) z użyciem walsartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego. Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód, które było związane z toksycznym działaniem na organizm matki.¹⁶