Właściwości farmakokinetyczne leku Valsartan + hydrochlorothiazide Krka

Produkt leczniczy Valsartan + hydrochlorothiazide Krka zawiera dwie substancje czynne: walsartan (160 mg) i hydrochlorotiazyd (12,5 mg), których właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie przebadane zarówno w monoterapii, jak i podczas stosowania skojarzonego. Warto zaznaczyć, że dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30% podczas jednoczesnego podawania z walsartanem, natomiast parametry farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają istotnym zmianom przy łącznym stosowaniu z hydrochlorotiazydem. Ta interakcja nie wpływa negatywnie na skuteczność terapii skojarzonej, ponieważ badania kliniczne wykazały wyraźniejsze działanie hipotensyjne podczas łącznego stosowania obu substancji w porównaniu do monoterapii lub placebo.¹

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu maksymalne stężenie substancji w surowicy (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 2-4 godzin. Średnia biodostępność bezwzględna walsartanu wynosi 23%. Przyjmowanie leku z pokarmem znacząco wpływa na parametry farmakokinetyczne walsartanu, zmniejszając ekspozycję (mierzoną jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak różnice w stężeniach osoczowych między grupami przyjmującymi lek z posiłkiem i na czczo zanikają po około 8 godzinach od podania. Co istotne, zmniejszenie parametru AUC nie przekłada się na klinicznie istotne osłabienie efektu terapeutycznego, dlatego walsartan może być stosowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od przyjmowania pokarmów.²

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym na poziomie około 17 litrów po podaniu dożylnym, co wskazuje na umiarkowany stopień dystrybucji tkankowej. Substancja ta wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 94-97%, z czego głównym białkiem wiążącym jest albumina.³

Metabolizm

Walsartan podlega stosunkowo niewielkiej biotransformacji w organizmie – jedynie około 20% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit walsartanu, jednakże występuje on w niskich stężeniach, stanowiących mniej niż 10% całkowitego pola pod krzywą stężenia (AUC). Ten metabolit nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁴

Eliminacja

Walsartan eliminowany jest z organizmu według modelu wielowykładniczej kinetyki z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α <1 h) oraz dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji (t½ß około 9 h). Główną drogą wydalania jest przewód pokarmowy – około 83% dawki wydalane jest z kałem. Pozostała część (około 13% dawki) usuwana jest przez nerki, głównie w postaci niezmienionej. Całkowity osoczowy klirens walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, natomiast klirens nerkowy to 0,62 l/h, co stanowi około 30% całkowitego klirensu. Okres półtrwania walsartanu w fazie eliminacji wynosi średnio 6 godzin.⁵

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym hydrochlorotiazyd wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki hydrochlorotiazydu jest liniowa zależność między dawką a powierzchnią pola pod krzywą stężenia (AUC) w zakresie dawek terapeutycznych. Spożywanie posiłków ma niewielki wpływ kliniczny na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Biodostępność bezwzględna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym jest stosunkowo wysoka i wynosi 70%.⁶

Dystrybucja

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się pozorną objętością dystrybucji w zakresie 4-8 l/kg. W układzie krążenia wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40-70%), głównie z albuminami. Warto podkreślić, że hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach, osiągając stężenia około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁷

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z organizmu głównie w formie niezmienionej, nie podlegając istotnym przemianom metabolicznym. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 6-15 godzin. Podczas stosowania wielokrotnych dawek nie obserwuje się zmian w właściwościach kinetycznych leku, a dawkowanie raz na dobę prowadzi jedynie do minimalnej kumulacji substancji. Ponad 95% wchłoniętej dawki hydrochlorotiazydu wydalane jest w postaci niezmienionej przez nerki. Proces ten zachodzi zarówno poprzez bierną filtrację, jak i czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano, że u niektórych pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja ogólnoustrojowa na walsartan jest nieco większa w porównaniu z młodszymi pacjentami. Różnica ta nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego. W przypadku hydrochlorotiazydu ograniczone dane wskazują, że zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku, klirens ogólnoustrojowy jest zmniejszony w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Przy stosowaniu zalecanych dawek produktu Valsartan + hydrochlorothiazide Krka u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR 30-70 ml/min) nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Należy jednak pamiętać, że brak jest danych dotyczących stosowania tego leku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych.¹⁰

Walsartan, ze względu na silne wiązanie z białkami osocza (94-97%), nie może być skutecznie usuwany podczas dializy. Natomiast hydrochlorotiazyd można usunąć tą drogą.¹¹

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu – zwiększa się średnie maksymalne stężenie w osoczu oraz pole pod krzywą (AUC), przy jednoczesnym zmniejszeniu tempa wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek aż 8-krotny wzrost tego parametru. Z tego powodu stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z łagodnymi (n=6) do umiarkowanych (n=5) zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że ekspozycja na walsartan jest około 2-krotnie większa w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹³

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W odniesieniu do hydrochlorotiazydu, choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na jego parametry farmakokinetyczne.¹⁴