Właściwości farmakodynamiczne
Valsartan + hydrochlorothiazide Krka 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Valsartan + hydrochlorothiazide Krka

Produkt leczniczy Valsartan + hydrochlorothiazide Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA03. Jest to preparat złożony, zawierający w jednej tabletce powlekanej 160 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.¹

Synergistyczne działanie walsartanu i hydrochlorotiazydu w terapii nadciśnienia tętniczego

Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność terapeutyczną połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem. W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu z aktywną grupą kontrolną u pacjentów niereagujących wystarczająco na hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 mg, zaobserwowano znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego po zastosowaniu terapii skojarzonej walsartan/hydrochlorotiazyd 160/12,5 mg (obniżenie o 12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem 25 mg (obniżenie o 5,6/2,1 mmHg). Dodatkowo, odsetek pacjentów reagujących na leczenie (ciśnienie krwi <140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg bądź rozkurczowego o ≥10 mmHg) był dwukrotnie wyższy przy stosowaniu terapii skojarzonej i wynosił 50% w porównaniu z 25% w grupie przyjmującej tylko hydrochlorotiazyd.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, badaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem 12,5 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu połączenia walsartanu/hydrochlorotiazydu 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z hydrochlorotiazydem 25 mg (5,6/2,1 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie krwi 2

W podobnym badaniu z udziałem pacjentów nieodpowiadających wystarczająco na monoterapię walsartanem 160 mg, zastosowanie terapii skojarzonej walsartan/hydrochlorotiazyd w dawkach 160/25 mg oraz 160/12,5 mg prowadziło do znacząco większego obniżenia średniego ciśnienia tętniczego (odpowiednio o 14,6/11,9 mmHg oraz 12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnice między dawkami 160/25 mg i 160/12,5 mg również były istotne statystycznie. Co więcej, wskaźnik odpowiedzi na leczenie (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) był znacząco wyższy przy stosowaniu terapii skojarzonej i wynosił 68% dla dawki 160/25 mg oraz 62% dla dawki 160/12,5 mg w porównaniu z 49% dla monoterapii walsartanem 160 mg.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym, z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, badaniu z udziałem pacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem 160 mg, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi zarówno po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), jak i walsartanem/hydrochlorotiazydem 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg), w porównaniu z walsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Różnice w obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi między dawkami 160/25 mg i 160/12,5 mg również były istotne statystycznie. Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi 3

W kolejnym badaniu podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w schemacie czynnikowym, porównywano terapię skojarzoną różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z monoterapią poszczególnymi substancjami czynnymi. Zaobserwowano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartan/hydrochlorotiazyd w dawkach 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) oraz 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) oraz odpowiednimi monoterapiami: hydrochlorotiazydem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) i walsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) był również znacząco wyższy dla terapii skojarzonych i wynosił 81% przy dawce 160/25 mg oraz 76% przy dawce 160/12,5 mg, co stanowiło wyraźną przewagę nad placebo (29%) oraz monoterapiami: hydrochlorotiazydem 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem 25 mg (54%) i walsartanem 160 mg (59%).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, w schemacie czynnikowym, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii, obserwowano znacząco większe obniżenie średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi po skojarzeniu walsartanu/hydrochlorotiazydu 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i odpowiednią monoterapią, tj. monoterapią hydrochlorotiazydem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydem 25 mg (12,7/9,3 mmHg) i walsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi 4

Wpływ na równowagę elektrolitową

W badaniach klinicznych preparatu złożonego walsartan + hydrochlorotiazyd zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Efekt ten był bardziej nasilony u pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg niż u tych, którzy otrzymywali 12,5 mg. Istotne jest, że w terapii skojarzonej, działanie hydrochlorotiazydu powodujące zmniejszenie stężenia potasu było osłabiane przez walsartan, który wykazuje działanie oszczędzające potas.⁵

Według aktualnych danych, korzystny wpływ skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został jeszcze jednoznacznie potwierdzony. Jednakże badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko zachorowań i zgonów z powodów sercowo-naczyniowych.⁶

Mechanizm działania poszczególnych składników preparatu

Walsartan – charakterystyka farmakodynamiczna

Walsartan jest aktywnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII), działającym po podaniu doustnym. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działanie angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może stymulować niezablokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.⁷

Ważną cechą walsartanu jest bardzo wysokie (około 20 000 razy większe) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie wykazuje on nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1, co odróżnia go od niektórych innych antagonistów angiotensyny II. Ponadto nie zaobserwowano, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, które są istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.⁸

W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, kininaza II), który przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE i brak nasilenia działania bradykininy czy substancji P, antagoniści angiotensyny II, w tym walsartan, rzadziej powodują występowanie kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE.⁹

Badania kliniczne potwierdziły, że występowanie suchego kaszlu było znacząco niższe (P < 0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (7,9%). W badaniu obejmującym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% leczonych inhibitorem ACE (P < 0,05).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, występowanie suchego kaszlu było znacząco (P < 0,05) niższe u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy występował kaszel, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P 10

Charakterystyka działania hipotensyjnego walsartanu

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, efekt hipotensyjny rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego występuje w okresie 4-6 godzin. Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.¹¹

Podczas regularnego stosowania, maksymalny efekt obniżający ciśnienie tętnicze przy danej dawce jest zazwyczaj osiągany w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się w trakcie długotrwałej terapii. Połączenie walsartanu z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa efekt hipotensyjny leku. Nagłe odstawienie walsartanu nie wiąże się z występowaniem nadciśnienia z odbicia ani innymi klinicznymi działaniami niepożądanymi.¹²

Nefroprotekcyjne działanie walsartanu u pacjentów z cukrzycą

Walsartan wykazuje korzystne działanie nefroprotekcyjne u pacjentów z cukrzycą typu 2, co potwierdziły badania kliniczne. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano wpływ walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) na zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią, prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym i zachowaną funkcją nerek (kreatynina we krwi <120 μmol/l).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), normalnym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi 13

Po 24 tygodniach leczenia walsartanem zaobserwowano znaczące zmniejszenie UAE o 42% (-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1%), podczas gdy w grupie leczonej amlodypiną redukcja wyniosła tylko około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9%), mimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 14

W kolejnym badaniu, przeprowadzonym u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze ≥150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; zakres 20-700 μg/min) i zachowaną funkcją nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l), oceniano skuteczność walsartanu w trzech różnych dawkach (160, 320 i 640 mg/dobę) przez 30 tygodni. Celem badania było określenie optymalnej dawki walsartanu dla redukcji UAE. Po 30 tygodniach stwierdzono znamienną redukcję UAE o 36% przy dawce walsartanu 160 mg (95% przedział ufności: 22 do 47%) oraz o 44% przy dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31 do 54%). Badanie potwierdziło, że stosowanie walsartanu w dawce 160-320 mg powoduje klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁵

Bezpieczeństwo terapii skojarzonej z inhibitorami ACE lub innymi antagonistami angiotensyny II

Dwa duże badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – badały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionym uszkodzeniem narządów docelowych. VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁶

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści dla parametrów nerkowych ani wyników w zakresie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), występowały częściej w grupie aliskirenu.¹⁸

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, działają głównie w kanalikach nerkowych II rzędu. W korze nerkowej zidentyfikowano receptory o wysokim powinowactwie, które stanowią główne miejsce wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w kanalikach krętych dystalnych. Mechanizm działania tiazydów opiera się na hamowaniu symportu Na+Cl-, prawdopodobnie poprzez konkurowanie o miejsce wiążące jony Cl-.¹⁹

Działanie hydrochlorotiazydu na wydalanie elektrolitów jest zarówno bezpośrednie – zwiększa wydalanie sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych, jak i pośrednie – poprzez zmniejszenie objętości osocza prowadzi do wzrostu aktywności reninowej osocza, wydzielania aldosteronu, zwiększonego wydalania potasu z moczem i obniżenia stężenia potasu w surowicy. Interakcja z układem renina-angiotensyna-aldosteron wyjaśnia, dlaczego przy jednoczesnym podawaniu walsartanu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż podczas monoterapii hydrochlorotiazydem.²⁰

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry po stosowaniu hydrochlorotiazydu

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań, obejmującym 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), które porównano z odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osobami z grup kontrolnych, wykazano zależność między dawką a odpowiedzią. Duże narażenie na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC oraz 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.²¹

W obu badaniach zaobserwowano wyraźną zależność między łączną dawką a efektem. Inne badanie wykazało możliwy związek między ekspozycją na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych wargi (SCC). W badaniu porównującym 633 przypadki nowotworów złośliwych wargi z 63 067 osobami z grupy kontrolnej dobranymi ze tej samej populacji z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka, udowodniono zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią. Skorygowany OR wynosił 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) i wzrastał do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) oraz do 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²²