Właściwości farmakodynamiczne leku Vaciclor

Walacyklowir, substancja czynna leku Vaciclor, należy do grupy farmakoterapeutycznej nukleozydów i nukleotydów (z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej transkryptazy) o kodzie ATC J05AB11. Jest to preparat stosowany jako lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego, wykazujący skuteczność wobec wirusów z grupy Herpes.¹

Mechanizm działania

Walacyklowir stanowi L-walinowy ester acyklowiru, który jest analogiem nukleozydu purynowego (guaniny). Po dostaniu się do organizmu ludzkiego, walacyklowir ulega szybkiej i niemal całkowitej przemianie do acyklowiru oraz waliny. Proces ten zachodzi najprawdopodobniej przy udziale enzymu określanego jako hydrolaza walacyklowiru.²

Działanie przeciwwirusowe acyklowiru opiera się na selektywnym hamowaniu namnażania wirusów z grupy Herpes. W warunkach in vitro wykazano jego skuteczność wobec następujących wirusów:

• wirusa opryszczki zwykłej (Herpes simplex virus, HSV) typu 1 i 2
• wirusa ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV)
• wirusa cytomegalii (CMV)
• wirusa Epsteina-Barr (EBV)
• ludzkiego wirusa Herpes 6 (HHV-6)

³

Mechanizm działania acyklowiru polega na zahamowaniu syntezy DNA wirusów z grupy Herpes po uprzedniej fosforylacji do aktywnej postaci – trójfosforanu acyklowiru. Proces fosforylacji przebiega wieloetapowo:⁴

1. Pierwszy etap fosforylacji wymaga udziału enzymu specyficznego dla wirusa:
   • W przypadku HSV, VZV oraz EBV jest to wirusowa kinaza tymidynowa (TK), która występuje wyłącznie w komórkach zainfekowanych przez wirusa.
   • W przypadku CMV swoistość fosforylacji zapewnia przynajmniej częściowo fosfotransferaza, będąca produktem genu UL97.
2. Dalsza fosforylacja (przekształcenie monofosforanu w trójfosforan) dokonuje się przy udziale kinaz komórkowych gospodarza.

⁵

Konieczność aktywacji acyklowiru przez enzym specyficzny dla wirusa w znacznym stopniu wyjaśnia jego wybiórczość działania. Trójfosforan acyklowiru działa jako konkurencyjny inhibitor wirusowej polimerazy DNA. Wbudowanie tego analogu nukleozydu do łańcucha DNA wirusa powoduje obligatoryjne zakończenie syntezy, co efektywnie hamuje replikację wirusowego materiału genetycznego i w konsekwencji uniemożliwia namnażanie wirusa.⁶

Oporność na lek

Oporność na acyklowir jest najczęściej związana z fenotypem wirusa charakteryzującym się brakiem kinazy tymidynowej. Warianty wirusa pozbawione tego enzymu mają bardzo ograniczone możliwości rozwoju w komórkach naturalnego gospodarza. Rzadziej obserwowano przypadki zmniejszonej wrażliwości na acyklowir wynikające z niewielkich modyfikacji struktury wirusowej kinazy tymidynowej lub polimerazy DNA. Istotne jest, że zjadliwość (wirulentność) takich wariantów wirusa pozostaje zbliżona do zjadliwości szczepu dzikiego.⁷

Badania szczepów wirusów HSV i VZV izolowanych od pacjentów poddawanych terapii acyklowirem lub profilaktyce tym lekiem wykazały, że u osób z prawidłową odpornością szczepy o obniżonej wrażliwości na acyklowir występują wyjątkowo rzadko. Natomiast u pacjentów ze znacznie osłabioną odpornością, takich jak:⁸

• pacjenci po przeszczepieniu narządów lub szpiku kostnego
• osoby poddawane chemioterapii z powodu chorób nowotworowych
• pacjenci zakażeni HIV

szczepy o zmniejszonej wrażliwości na acyklowir obserwowane są częściej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV)

W przypadku zakażeń wywołanych przez wirusa VZV, walacyklowir wykazuje istotne działanie terapeutyczne:

• przyspiesza ustępowanie bólu związanego z półpaścem
• skraca czas trwania bólu
• zmniejsza odsetek pacjentów doświadczających bólu, w tym z neuralgią ostrą
• u pacjentów powyżej 50. roku życia zmniejsza ryzyko wystąpienia neuralgii popółpaścowej
• ogranicza ryzyko powikłań okulistycznych w przebiegu półpaśca ocznego

⁹

Chociaż terapia dożylna jest uznawana za standardowe postępowanie w leczeniu półpaśca u pacjentów z obniżoną odpornością, dostępne dane sugerują, że walacyklowir może przynieść korzyści kliniczne w leczeniu zakażenia wirusem VZV (półpaśca) u wybranych pacjentów z osłabioną odpornością, w tym pacjentów z:¹⁰

• nowotworem narządów litych
• zakażeniem HIV
• chorobami autoimmunologicznymi
• chłoniakiem
• białaczką
• po przeszczepieniu komórek macierzystych

Zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV)

W leczeniu zakażeń struktur oka wywołanych przez wirusa HSV walacyklowir należy stosować zgodnie z aktualnymi standardami terapeutycznymi.¹¹

Badania kliniczne dotyczące skuteczności walacyklowiru w leczeniu i ograniczaniu opryszczki narządów płciowych przeprowadzone u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i HSV (z medianą liczby komórek CD4 >100/mm³) wykazały, że:^{100/mm3. Walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy w zapobieganiu objawowym nawrotom zakażenia niż w dawce 1000 mg raz na dobę. Walacyklowir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę w leczeniu nawrotów był z kolei skuteczny porównywalnie do acyklowiru podawanego doustnie w dawce 200 mg pięć razy na dobę.”>12}

• walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy w profilaktyce objawowych nawrotów zakażenia niż w dawce 1000 mg raz na dobę
• walacyklowir w dawce 1000 mg dwa razy na dobę w leczeniu nawrotów wykazywał skuteczność porównywalną do acyklowiru podawanego doustnie w dawce 200 mg pięć razy na dobę

Należy podkreślić, że walacyklowir nie był badany u pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności.¹³

Skuteczność kliniczna walacyklowiru została potwierdzona również w leczeniu innych zakażeń skórnych wywołanych przez HSV, takich jak:¹⁴

• opryszczka wargowa
• zapalenie błony śluzowej w przebiegu chemio- i radioterapii
• nawroty zakażenia HSV po zabiegach kosmetycznych
• opryszczka gladiatorów (herpes gladiatorum)

Na podstawie doświadczeń klinicznych związanych ze stosowaniem acyklowiru można wnioskować, że skuteczność walacyklowiru jest zbliżona do skuteczności acyklowiru w leczeniu następujących schorzeń:¹⁵

• rumienia wielopostaciowego (erythema multiforme)
• wyprysku opryszczkowego (eczema herpeticum)
• zanokcicy opryszczkowej (herpetic whitlow)

Profilaktyka przenoszenia zakażeń HSV

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie walacyklowiru w leczeniu podtrzymującym, połączone z bezpiecznymi zachowaniami seksualnymi, istotnie zmniejsza ryzyko przeniesienia opryszczki narządów płciowych u dorosłych osób z prawidłową odpornością. Przeprowadzono podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 1484 par heteroseksualnych z prawidłową odpornością, niezgodnych pod względem zakażenia HSV-2. Wyniki tego badania wskazały na znaczące ograniczenie ryzyka przeniesienia zakażenia podczas stosowania walacyklowiru w porównaniu do placebo:¹⁶

W analizie subpopulacji z udziałem pacjentów rozsiewających wirusa wykazano, że walacyklowir znacząco zmniejszał rozsiewanie o 73% w porównaniu do placebo.¹⁷

Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV)

Zastosowanie walacyklowiru w profilaktyce zakażeń CMV u pacjentów po przeszczepieniu narządów (nerki, serce) przynosi wymierne korzyści kliniczne w postaci zmniejszenia częstości:¹⁸

• ostrego odrzucenia przeszczepu
• wystąpienia zakażeń oportunistycznych
• innych zakażeń wirusami z grupy Herpes (HSV, VZV)

Należy zaznaczyć, że brak jest bezpośrednich badań porównawczych z walgancyklowirem, które pozwoliłyby na jednoznaczne określenie optymalnego schematu terapeutycznego dla pacjentów po przeszczepieniu narządów.¹⁹