Właściwości farmakokinetyczne walacyklowiru

Walacyklowir, aktywny składnik produktu leczniczego Vaciclor, jest prolekiem acyklowiru, który po podaniu ulega przekształceniu do substancji aktywnej. Profil farmakokinetyczny walacyklowiru obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania, które zostały szczegółowo zbadane w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Biodostępność acyklowiru z walacyklowiru jest znacząco wyższa (około 3,3 do 5,5-krotnie) niż w przypadku doustnego podania samego acyklowiru. Po podaniu doustnym walacyklowir charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem, a następnie niemal całkowitym przekształceniem do acyklowiru i waliny. Proces konwersji jest katalizowany przez enzym wyizolowany z ludzkiej wątroby, nazywany hydrolazą walacyklowiru.²

Po podaniu walacyklowiru w dawce 1000 mg, biodostępność acyklowiru osiąga wartość 54%, przy czym przyjmowanie leku wraz z pokarmem nie wpływa na ten parametr. Istotną cechą farmakokinetyki walacyklowiru jest jej nieproporcjonalność względem dawki. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania zmniejszają się wraz ze zwiększaniem dawki, co skutkuje mniej niż proporcjonalnym wzrostem stężenia maksymalnego (Cmax) w zakresie dawek terapeutycznych oraz obniżoną biodostępnością przy dawkach przekraczających 500 mg.³

Parametry farmakokinetyczne po podaniu różnych dawek

Powyższa tabela przedstawia przybliżone parametry farmakokinetyczne acyklowiru po podaniu pojedynczej dawki walacyklowiru w zakresie od 250 do 2000 mg zdrowym ochotnikom z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC podano jako średnią ± odchylenie standardowe, a wartości Tmax jako medianę i zakres.⁴

Maksymalne stężenie niezmienionego walacyklowiru w osoczu jest niewielkie i stanowi jedynie 4% maksymalnego stężenia acyklowiru. Pojawia się ono zwykle po 30-100 minutach od podania leku, a po trzech godzinach staje się nieoznaczalne. Warto podkreślić, że profil farmakokinetyczny zarówno walacyklowiru jak i acyklowiru jest zbliżony zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym.⁵

Zakażenia wirusowe, takie jak wirus ospy wietrznej i półpaśca, wirus opryszczki zwykłej oraz HIV, nie powodują istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych walacyklowiru i acyklowiru po doustnym podaniu walacyklowiru w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych dorosłych. U pacjentów po przeszczepach, otrzymujących walacyklowir w dawce 2000 mg 4 razy na dobę, maksymalne stężenie acyklowiru jest podobne lub wyższe od stężenia stwierdzanego u zdrowych ochotników przyjmujących taką samą dawkę. Należy jednak zauważyć, że wyliczone dobowe AUC są w tej grupie pacjentów istotnie wyższe.⁶

Dystrybucja

Walacyklowir charakteryzuje się bardzo słabym wiązaniem z białkami osocza, które wynosi zaledwie 15%. Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), określane jako stosunek AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym do AUC w osoczu, nie jest zależne od czynności nerek. Dla acyklowiru i jego metabolitu 8-OH-ACV wynosi około 25%, natomiast dla metabolitu CMMG jest znacznie niższe i wynosi około 2,5%.⁷

Metabolizm

Po doustnym podaniu walacyklowir przechodzi metabolizm pierwszego przejścia w jelitach lub wątrobie, w wyniku którego powstają acyklowir i L-walina. Acyklowir podlega dalszym przemianom metabolicznym, jednakże w niewielkim stopniu. Przekształcany jest do metabolitu 9-(karboksymetoksy)-metyloguaniny (CMMG) przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej (około 11% całkowitego narażenia osoczowego) oraz do 8-hydroksy-acyklowiru (8-OH-ACV) za pośrednictwem oksydazy aldehydowej (około 1% całkowitego narażenia osoczowego). Zdecydowana większość, bo około 88% całkowitego narażenia osoczowego, związana jest z nienaruszonym acyklowirem.⁸

Istotną informacją z punktu widzenia interakcji lekowych jest fakt, że ani walacyklowir ani acyklowir nie są metabolizowane przez enzymy układu cytochromu P450.⁹

Wydalanie

Walacyklowir jest wydalany głównie z moczem, przede wszystkim w postaci acyklowiru (ponad 80% podanej dawki) oraz jako metabolit CMMG (około 14% dawki). Metabolit 8-OH-ACV jest obecny w moczu jedynie w niewielkich ilościach (mniej niż 2% dawki). Niezmieniony walacyklowir jest wykrywany w moczu w ilości mniejszej niż 1% przyjętej dawki.<sup data-drug="Vaciclor 500 mg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Walacyklowir jest wydalany z moczem, głównie jako acyklowir (ponad 80% dawki) oraz jako metabolit CMMG (około 14% dawki). Metabolit 8-OH-ACV jest wykrywany w moczu jedynie w małych ilościach (10

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z osocza wynosi około 3 godzin, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie acyklowiru jest ściśle uzależnione od czynności nerek. Wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek, wzrasta narażenie organizmu na acyklowir. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek średni okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji po podaniu walacyklowiru ulega znacznemu wydłużeniu i wynosi około 14 godzin, w porównaniu do 3 godzin obserwowanych u osób z prawidłową czynnością nerek.¹²

Przeprowadzono szczegółowe badania porównujące narażenie na acyklowir i jego metabolity (CMMG i 8-OH-ACV) w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym w stanie stacjonarnym po wielokrotnym podaniu walacyklowiru. Badania obejmowały 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (średni klirens kreatyniny 111 ml/min, zakres 91-144 ml/min), którym podawano 2000 mg co 6 godzin, oraz 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (średni klirens kreatyniny 26 ml/min, zakres 17-31 ml/min), którym podawano 1500 mg co 12 godzin.¹³

Wyniki badania wykazały, że zarówno w osoczu jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenia acyklowiru, CMMG i 8-OH-ACV były znacząco wyższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku acyklowiru stężenia były średnio 2-krotnie wyższe, dla CMMG 4-krotnie wyższe, a dla 8-OH-ACV aż 5-6-krotnie wyższe w porównaniu do wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Dane farmakokinetyczne wskazują, że zaburzenia czynności wątroby wpływają na szybkość, ale nie na stopień przekształcania walacyklowiru do acyklowiru. Istotną informacją jest fakt, że okres półtrwania acyklowiru nie ulega zmianie w tej grupie pacjentów.¹⁵

Kobiety w ciąży

Badania farmakokinetyczne walacyklowiru i acyklowiru przeprowadzone w okresie późnej ciąży wykazały, że ciąża nie ma wpływu na parametry farmakokinetyczne walacyklowiru.¹⁶

Przenikanie do mleka kobiecego

Przeprowadzono badania oceniające przenikanie acyklowiru do mleka kobiecego po doustnym podaniu walacyklowiru. Po zastosowaniu dawki 500 mg, maksymalne stężenia acyklowiru (Cmax) w mleku kobiecym wynosiły od 0,5 do 2,3-krotności wartości stężeń acyklowiru obserwowanych w surowicy matki. Mediana stężeń acyklowiru w mleku kobiecym wynosiła 2,24 mikrogramy/ml (9,95 mikromola/l).¹⁷

Oszacowano, że podawanie matce walacyklowiru w dawce 500 mg dwa razy na dobę może skutkować narażeniem karmionego piersią dziecka na doustną dobową dawkę acyklowiru wynoszącą około 0,61 mg/kg masy ciała na dobę. Okres półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z mleka kobiecego był zbliżony do okresu obserwowanego w surowicy. Warto podkreślić, że walacyklowir w postaci niezmienionej nie był wykrywany w surowicy matki, mleku kobiecym ani moczu dziecka.¹⁸