Właściwości farmakokinetyczne prasugrelu

Prasugrel jest prekursorem leku (prodrug), który w organizmie ulega szybkiemu metabolizmowi do aktywnego metabolitu oraz nieaktywnych metabolitów. Ekspozycja na działanie aktywnego metabolitu, mierzona jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie), charakteryzuje się stosunkowo niską zmiennością – międzyosobniczą na poziomie 27% oraz wewnątrzosobniczą wynoszącą 19%. Co istotne, farmakokinetyka prasugrelu wykazuje podobny profil zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz pacjentów poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania i metabolizmu prasugrelu zachodzi w sposób szybki. Maksymalne stężenie osoczowe (Cmax) aktywnego metabolitu osiągane jest po około 30 minutach od podania. Ekspozycja na aktywny metabolit (AUC) wzrasta proporcjonalnie do wielkości dawki w całym zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że wartość AUC dla aktywnego metabolitu pozostawała niezmieniona w przypadku przyjmowania leku z posiłkami wysokotłuszczowymi lub wysokokalorycznymi. Jednakże przyjmowanie leku z posiłkiem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 49%, a czas do osiągnięcia Cmax (Tmax) wydłużał się z 0,5 do 1,5 godziny.²

Warto podkreślić, że w kluczowym badaniu klinicznym TRITON prasugrel podawano niezależnie od posiłków. W praktyce klinicznej prasugrel może być zatem stosowany bez względu na posiłki, należy jednak zauważyć, że podanie nasycającej dawki leku na czczo może przyczynić się do szybszego osiągnięcia działania terapeutycznego.³

Dystrybucja

Badania wiązania z białkami osocza wykazały, że aktywny metabolit prasugrelu wiąże się z albuminami osocza ludzkiego (4% buforowany roztwór) w 98%.⁴

Metabolizm

Po podaniu doustnym, prasugrel nie jest wykrywalny w osoczu w formie niezmienionej. W obrębie jelita ulega on szybkiej hydrolizie do tiolaktonu, który następnie jest przekształcany przez enzymy układu cytochromu P450 do aktywnego metabolitu. Proces ten zachodzi w pojedynczym etapie, przy udziale następujących enzymów:

• głównie CYP3A4 i CYP2B6
• w mniejszym stopniu CYP2C9 i CYP2C19

Aktywny metabolit ulega następnie dalszym przemianom do dwóch nieaktywnych metabolitów w procesach S-metylacji lub sprzęgania z cysteiną.⁵

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że u zdrowych osób, pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi otrzymujących prasugrel, nie stwierdzono istotnego wpływu genetycznej zmienności enzymów CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19 na farmakokinetykę prasugrelu ani na jego zdolność do hamowania agregacji płytek krwi.⁶

Eliminacja

Eliminacja prasugrelu zachodzi głównie poprzez wydalanie metabolitów, z czego około 68% dawki jest wydalane w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, a 27% z kałem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi średnio około 7,4 godziny, z obserwowanym zakresem od 2 do 15 godzin.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w przedziale wiekowym od 20 do 80 lat nie wykazano, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę prasugrelu lub jego zdolność do hamowania agregacji płytek krwi. Jednakże w dużym badaniu klinicznym 3 fazy zaobserwowano, że średni szacunkowy całkowity wpływ aktywnego metabolitu na organizm (AUC) był o 19% większy u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 75 lat.<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U zdrowych osób w wieku od 20 do 80 lat, wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę prasugrelu lub zahamowanie agregacji płytek krwi. W dużym badaniu klinicznym 3 fazy średni szacunkowy całkowity wpływ aktywnego metabolitu na organizm (AUC) był 19% większy u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) w porównaniu do osób w wieku 8

Ze względu na potencjalne zwiększone ryzyko krwawienia w populacji osób w wieku ≥75 lat, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania prasugrelu w tej grupie wiekowej. Badania u osób ze stabilną miażdżycą tętnic wykazały, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥75 lat przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku <65 lat. Co istotne, działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było zmniejszone, ale porównywalne do działania dawki 10 mg.<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów ≥ 75 lat należy zachować ostrożność stosując prasugrel, ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia w tej populacji. W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥75 lat przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku 9

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (klasa A i B w skali Child Pugh) nie jest konieczna modyfikacja dawki prasugrelu. Farmakokinetyka leku oraz stopień zahamowania agregacji płytek krwi były podobne u tych pacjentów w porównaniu do osób zdrowych.¹⁰

Należy podkreślić, że farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu nie były badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względów bezpieczeństwa nie należy stosować prasugrelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, modyfikacja dawki prasugrelu nie jest konieczna. Badania wykazały, że farmakokinetyka leku oraz stopień zahamowania agregacji płytek krwi były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 30<50 ml/min/1,73m²) oraz u osób zdrowych.<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi, były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 3012

Co interesujące, stopień hamowania agregacji płytek krwi przez prasugrel był także podobny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy i u zdrowych osób, pomimo że Cmax i AUC aktywnego metabolitu uległy zmniejszeniu odpowiednio o 51% i 42% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Sugeruje to, że mimo obniżonej ekspozycji na aktywny metabolit, efekt przeciwpłytkowy leku pozostaje zachowany.¹³

Masa ciała

Masa ciała pacjenta ma istotny wpływ na farmakokinetykę prasugrelu. U zdrowych osób i pacjentów o masie ciała <60 kg średnia ekspozycja na aktywny metabolit prasugrelu (AUC) jest około 30-40% większa w porównaniu do osób o masie ciała ≥60 kg. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w populacji osób o niskiej masie ciała, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania prasugrelu u pacjentów <60 kg.<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu jest około 30 do 40% większa u zdrowych osób i pacjentów o masie ciała < 60 kg w porównaniu do osób o masie ciała ≥60 kg. U pacjentów o masie ciała 14

W badaniach prowadzonych u osób ze stabilną miażdżycą tętnic zaobserwowano, że średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała <60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg była o 38% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała ≥60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg. Warto podkreślić, że działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było podobne do działania dawki 10 mg, co sugeruje możliwość dostosowania dawki u pacjentów z niską masą ciała.<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała 15

Przynależność etniczna

Badania farmakologiczne wykazały, że przynależność etniczna ma wpływ na farmakokinetykę prasugrelu. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit była około 19% większa u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Różnica ta wynika głównie z większej ekspozycji u Azjatów o masie ciała <60 kg.<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W farmakologicznych badaniach klinicznych po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit była około 19% większa u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, głównie ze względu na większą ekspozycję u Azjatów o masie ciała 16

Nie stwierdzono znaczących różnic w ekspozycji pomiędzy osobami pochodzenia chińskiego, japońskiego i koreańskiego. Ekspozycja u osób rasy czarnej oraz osób pochodzenia latynoamerykańskiego jest porównywalna do ekspozycji u osób rasy kaukaskiej. Warto podkreślić, że nie zaleca się modyfikacji dawki prasugrelu wyłącznie na podstawie przynależności etnicznej pacjenta.¹⁷

Płeć

Badania farmakokinetyczne prasugrelu przeprowadzone zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów, wykazały brak istotnych różnic w farmakokinetyce leku między kobietami a mężczyznami.¹⁸

Dzieci i młodzież

Należy zaznaczyć, że zarówno farmakokinetyka, jak i farmakodynamika prasugrelu nie były badane w grupie dzieci i młodzieży, co ogranicza możliwość stosowania leku w tej populacji pacjentów.¹⁹