Właściwości farmakodynamiczne leku Ugramel (prasugrel)

Produkt leczniczy Ugramel zawierający prasugrel należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory agregacji płytek krwi (z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC22. Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawkach 5 mg i 10 mg prasugrelu (w postaci chlorowodorku).¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Prasugrel wywiera działanie przeciwpłytkowe poprzez trwałe wiązanie jego aktywnego metabolitu z klasą P2Y12 receptorów ADP znajdujących się na płytkach krwi. Mechanizm ten skutecznie hamuje aktywację i agregację płytek. Biorąc pod uwagę, że płytki krwi odgrywają kluczową rolę w patogenezie i rozwoju powikłań zakrzepowych w przebiegu miażdżycy, ich zahamowanie prowadzi do zmniejszenia częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.²

Kinetyka hamowania agregacji płytek krwi

Po podaniu dawki nasycającej wynoszącej 60 mg prasugrelu, zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek następuje szybko – w ciągu 15 minut przy zastosowaniu 5 µM ADP oraz w ciągu 30 minut przy zastosowaniu 20 µM ADP. Najsilniejszy efekt antyagregacyjny wywołany przez prasugrel osiąga wartość 83% przy stężeniu 5 µM ADP i 79% przy stężeniu 20 µM ADP.³

Efektywność działania leku potwierdza fakt, że zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z stabilną miażdżycą, u 89% badanych po upływie 1 godziny od podania leku osiąga się co najmniej 50% zahamowanie agregacji płytek krwi. Ważną cechą działania prasugrelu jest niewielka zmienność międzyosobnicza (9%) i wewnątrzosobnicza (12%) przy zastosowaniu zarówno 5 µM, jak i 20 µM ADP.⁴

W warunkach stanu równowagi farmakodynamicznej, uzyskiwanego po 3-5 dniach stosowania dawki podtrzymującej 10 mg (poprzedzonej dawką nasycającą 60 mg), średni stopień zahamowania agregacji płytek krwi wynosi 74% dla 5 µM ADP i 69% dla 20 µM ADP. Co istotne, u ponad 98% pacjentów osiągano ≥20% hamowanie agregacji płytek podczas stosowania dawek podtrzymujących.⁵

Po zakończeniu leczenia prasugrel wykazuje stopniowe ustępowanie działania przeciwpłytkowego. Powrót agregacji płytek do wartości wyjściowych następuje w ciągu 7-9 dni po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 60 mg oraz w ciągu 5 dni po zaprzestaniu podawania dawek podtrzymujących przy osiągniętym stanie równowagi.⁶

Bezpośrednia zamiana leków przeciwpłytkowych

Badania wykazały, że przy zamianie leczenia z klopidogrelu (75 mg raz na dobę przez 10 dni) na prasugrel (10 mg raz na dobę), obserwowano podobne lub silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi. Gdy zamiana była poprzedzona dawką nasycającą prasugrelu wynoszącą 60 mg, uzyskiwano szybsze osiągnięcie silniejszego zahamowania czynności płytek.⁷

W badaniu z udziałem 56 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym wykazano, że po zastosowaniu nasycającej dawki klopidogrelu wynoszącej 900 mg (łącznie z ASA) i następnie podawaniu prasugrelu w dawce 10 mg raz na dobę uzyskano silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi w porównaniu ze stosowaniem klopidogrelu w dawce 150 mg raz na dobę.⁸

Kolejne badanie przeprowadzone na 276 pacjentach z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) wykazało, że bezpośrednia zmiana leczenia z początkowej nasycającej dawki klopidogrelu 600 mg lub placebo na nasycającą dawkę prasugrelu 60 mg podaną w czasie PCI, spowodowała podobne zwiększenie zahamowania agregacji płytek krwi utrzymujące się przez 72 godziny trwania badania.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania prasugrelu

Badanie kliniczne TRITON u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi

Główne dane dotyczące skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania prasugrelu pochodzą z wieloośrodkowego, międzynarodowego badania klinicznego 3 fazy TRITON, w którym przeprowadzono porównanie skuteczności prasugrelu z klopidogrelem. W tym badaniu z podwójnie ślepą próbą i randomizacją, prowadzonym w grupach równoległych, wzięło udział 13 608 pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (UA – niestabilna dławica piersiowa, NSTEMI – zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST, STEMI – zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST) umiarkowanego lub wysokiego ryzyka, poddawanych zabiegom przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).¹⁰

Metodologia badania TRITON

Pacjenci z UA/NSTEMI byli randomizowani po poznaniu anatomii tętnic wieńcowych w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów, natomiast pacjenci ze STEMI – w czasie od 12 godzin do 14 dni od wystąpienia objawów. Dodatkowo pacjenci ze STEMI, u których planowane było wykonanie pierwotnej PCI w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów, mogli być randomizowani bez wcześniejszego badania anatomii tętnic wieńcowych.¹¹

Dawkę nasycającą leku można było podać w dowolnym momencie pomiędzy randomizacją a 1 godziną po opuszczeniu przez pacjenta pracowni hemodynamiki. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy leczonej prasugrelemi otrzymywali dawkę nasycającą 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę, natomiast w grupie klopidogrelu – dawkę nasycającą 300 mg, a następnie 75 mg raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce 75-325 mg raz na dobę. Średni czas leczenia wynosił 14,5 miesiąca, przy czym najdłuższy okres obserwacji wynosił 15 miesięcy, a najkrótszy 6 miesięcy.¹²

Stosowanie leku z grupy pochodnych tienopirydyny w ciągu 5 dni przed włączeniem pacjenta do badania stanowiło kryterium wykluczające. Inne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna i inhibitory GP IIb/IIIa, stosowano według decyzji lekarza. Około 40% pacjentów w obu grupach otrzymywało inhibitory GP IIb/IIIa jako wspomaganie zabiegów PCI. Ponadto około 98% pacjentów (również w obu grupach) otrzymywało bezpośrednio przed zabiegiem PCI leki przeciwtrombinowe: heparynę, heparynę niskocząsteczkową, biwalirudynę lub inne.¹³

Punkty końcowe badania

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy badania stanowił czas do wystąpienia po raz pierwszy: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Analiza tego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi była zależna od wykazania statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem w grupie pacjentów z UA/NSTEMI (p<0,05).<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia po raz pierwszy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (ang. MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem. Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (kohorty pacjentów z UA/NSTEMI i STEMI) zależna była od wykazania w grupie pacjentów z UA/NSTEMI statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem (p14

Wyniki skuteczności

Wyniki badania TRITON wykazały większą skuteczność prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem w zakresie zarówno pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, jak i wcześniej określonych drugorzędowych punktów końcowych, włączając w to zakrzepicę w stencie. Korzyści ze stosowania prasugrelu były zauważalne już w ciągu pierwszych 3 dni i utrzymywały się do zakończenia badania.¹⁵

Należy jednak podkreślić, że większej skuteczności prasugrelu towarzyszyło zwiększenie częstości występowania ciężkich krwawień. Populacja badana składała się w 92% z osób rasy kaukaskiej, 26% stanowiły kobiety, a 39% osoby w wieku ≥65 lat.¹⁶

Korzyści związane ze stosowaniem prasugrelu występowały niezależnie od stosowania innych rodzajów krótko- lub długoterminowego leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym: heparyny, heparyny niskocząsteczkowej, biwalirudyny, dożylnych inhibitorów GP IIb/IIIa, leków zmniejszających stężenie lipidów, antagonistów receptorów beta-adrenergicznych oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny. Skuteczność prasugrelu była również niezależna od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).¹⁷

Warto zaznaczyć, że podczas badania TRITON nie było dozwolone przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwpłytkowych innych niż oceniane w badaniu oraz długotrwale stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.¹⁸

Analiza w subpopulacjach pacjentów

Korzyści ze stosowania prasugrelu w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi wynikały głównie ze zmniejszenia częstości występowania zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem. W porównaniu z klopidogrelem, prasugrel skutecznie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) niezależnie od wyjściowej charakterystyki pacjentów, takiej jak: wiek, płeć, masa ciała, miejsce zamieszkania, stosowanie inhibitorów GP IIb/IIIa oraz rodzaj zastosowanego stentu.¹⁹

Szczególnie korzystne efekty stosowania prasugrelu obserwowano u pacjentów chorujących na cukrzycę, u których wykazano istotne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego i wszystkich złożonych drugorzędowych punktów końcowych.²⁰

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Korzyści ze stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥75 lat były mniejsze niż obserwowane u młodszych pacjentów (<75 lat). Jednocześnie w tej grupie wiekowej stwierdzono zwiększone ryzyko krwawienia, w tym krwawienia ze skutkiem śmiertelnym. Z tego względu stosowanie prasugrelu u pacjentów w wieku ≥75 lat powinno być rozważane ze szczególną ostrożnością.<sup data-drug="Ugramel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat były mniejsze niż obserwowane u pacjentów w wieku 21

Warto jednak zaznaczyć, że w grupie pacjentów w wieku ≥75 lat, korzyści ze stosowania prasugrelu były bardziej widoczne u osób z współistniejącą cukrzycą, STEMI, zwiększonym ryzykiem zakrzepicy w stencie lub nawracającymi objawami.²²

²³