Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Tulip Combo

Produkt leczniczy Tulip Combo należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów, sklasyfikowanej pod kodem ATC: C10BA05. Preparat zawiera dwie substancje czynne – ezetymib i atorwastatynę – których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają w procesie zmniejszania stężenia lipidów w organizmie.¹

Pochodzenie cholesterolu we krwi

Podwyższone stężenie cholesterolu we krwi ma dwa główne źródła: wchłanianie w jelitach oraz endogenną biosyntezę cholesterolu. Dzięki dwóm substancjom czynnym o uzupełniających się mechanizmach działania, Tulip Combo oddziałuje na oba te procesy, skutecznie obniżając stężenia lipidów.²

Mechanizm działania ezetymibu

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków hipolipemizujących, których działanie polega na selektywnym hamowaniu wchłaniania cholesterolu oraz pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Substancja ta jest aktywna po podaniu doustnym, a jej mechanizm działania różni się od innych klas leków zmniejszających stężenia cholesterolu, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.³

Molekularnym punktem uchwytu dla ezetymibu jest transporter steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, hamując wchłanianie cholesterolu, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.⁴

W dwutygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 18 pacjentów z hipercholesterolemią wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo.⁵

Przeprowadzone badania przedkliniczne potwierdziły selektywność działania ezetymibu w zakresie hamowania wchłaniania cholesterolu. Wykazano, że ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, nie wpływając przy tym na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu oraz rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D.⁶

Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Jej działanie polega na hamowaniu reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, który katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.⁷

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane do lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL, ang. very low-density lipoproteins) i uwalniane do osocza, skąd są transportowane do tkanek obwodowych. Z lipoprotein frakcji VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są głównie katabolizowane za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do lipoprotein frakcji LDL (receptora LDL).⁸

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez:

• hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie
• zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm lipoprotein frakcji LDL
• zmniejszenie wytwarzania oraz liczby cząstek lipoprotein frakcji LDL
• nasilone i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL
• korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek lipoprotein frakcji LDL

⁹

Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.¹⁰

Odpowiedź na dawkowanie atorwastatyny

W badaniu oceniającym odpowiedź na dawkę wykazano, że atorwastatyna powoduje:

• zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 30-46%
• zmniejszenie stężenia LDL-C o 41-61%
• zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B o 34-50%
• zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%
• zmienne zwiększenie stężeń HDL-C oraz apolipoproteiny A1

¹¹

Wyniki te są zbliżone u pacjentów z różnymi typami hiperlipidemii, w tym:

• heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• niewystępującymi rodzinnie postaciami hipercholesterolemii
• mieszaną hiperlipidemią
• u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną

¹²

Działanie produktu złożonego

Produkt złożony Tulip Combo, dzięki synergicznemu działaniu ezetymibu i atorwastatyny:

• zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego
• zmniejsza stężenie LDL-C (cholesterolu frakcji LDL)
• zmniejsza stężenie apolipoproteiny B
• zmniejsza stężenie triglicerydów
• zmniejsza stężenie frakcji cholesterolu nie-HDL (non-HDL-C)
• zwiększa stężenie HDL-C (cholesterolu frakcji HDL)

Efekty te są osiągane poprzez jednoczesne hamowanie zarówno wchłaniania, jak i syntezy cholesterolu.¹³

Skuteczność kliniczna w pierwotnej hipercholesterolemii

Badanie u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i chorobą wieńcową

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wzięło udział 148 mężczyzn i kobiet z pierwotną hipercholesterolemią i chorobą wieńcową. Uczestników randomizowano do dwóch grup terapeutycznych na okres 6 tygodni:

• grupa otrzymująca ezetymib 10 mg z atorwastatyną 10 mg (EZE + ATV; n=72)
• grupa otrzymująca placebo z atorwastatyną 10 mg (ATV; n=76)

¹⁴

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności w tym badaniu była średnia procentowa zmiana stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) od początku badania do punktu końcowego. Po 6 tygodniach leczenie EZE + ATV zapewniło istotnie większą skorygowaną średnią zmianę stężenia LDL-C od początku badania w porównaniu do monoterapii ATV (-50,5% vs. -36,5%; p < 0,0001), co odpowiada dodatkowemu zmniejszeniu stężenia LDL-C o 14,1% (95% Cl -17,90, -10,19).¹⁵

Istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących EZE + ATV osiągnął cele terapeutyczne zalecane przez Joint British Societes (JBS 2):

• cel stężenia LDL-C < 2 mmol/l osiągnęło 62% pacjentów stosujących EZE + ATV vs. 12% pacjentów stosujących monoterapię ATV (p < 0,0001)
• minimalny standard leczenia stężenia LDL-C < 3 mmol/l osiągnęło 93% pacjentów stosujących EZE + ATV vs. 79% pacjentów stosujących monoterapię ATV

¹⁶

Pacjenci otrzymujący EZE + ATV mieli 12-krotnie wyższe prawdopodobieństwo uzyskania celu stężenia LDL-C (iloraz szans 12,1; 95% Cl 5,8, 25,1; p < 0,0001) w porównaniu do pacjentów stosujących ATV w monoterapii.¹⁷

Badanie u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

W innym badaniu oceniano skuteczność skojarzenia wysokich dawek statyn z ezetymibem u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (hFH). Siedemdziesięciu pacjentów z hFH otrzymywało 10 mg ezetymibu jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia statynami przez okres 12 miesięcy. Wyniki wykazały, że jednoczesne podawanie statyn i ezetymibu powodowało istotną statystycznie poprawę parametrów lipidowych w porównaniu do stosowania statyn w monoterapii:

• obniżenie cholesterolu całkowitego (p<0,05)
• obniżenie LDL-C (p<0,05)
• obniżenie triglicerydów (p<0,05)
• obniżenie apolipoproteiny B (p<0,05)

¹⁸

Metaanaliza skuteczności leczenia skojarzonego

W metaanalizie dotyczącej leczenia skojarzonego ezetymibem z atorwastatyną i monoterapii atorwastatyną przeanalizowano 11 randomizowanych badań klinicznych prowadzonych w grupach równoległych z udziałem 5206 pacjentów. Uwzględniono 4 kombinacje dawek porównawczych:

• leczenie skojarzone ezetymibem (10 mg) z atorwastatyną (10 mg) (E10+A10) vs. atorwastatyna (20 mg) w monoterapii (A20)
• E10+A10 vs. A10
• E10+A20 vs. A40
• E10+A40 vs. A80

¹⁹

Wyniki metaanalizy wykazały, że w porównaniu do monoterapii atorwastatyną, całkowita skuteczność leczenia skojarzonego ezetymibem z atorwastatyną była istotnie większa w zakresie:

²⁰

Skuteczność porównywana na podstawie HDL-C była istotnie różna dla różnych dawek. Całkowita skuteczność oraz skuteczność w podgrupach w zakresie zmniejszenia LDL-C, TC i TG była istotnie lepsza u pacjentów leczonych ezetymibem z atorwastatyną w porównaniu do monoterapii atorwastatyną. Całkowita skuteczność oraz skuteczność w podgrupie E10+A10/A20 leczenia skojarzonego w zakresie zwiększenia HDL-C była istotna.²¹