Specjalne ostrzeżenia
Tulip Combo

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie produktem Tulip Combo wiąże się z potencjalnymi zagrożeniami, które wymagają szczególnej uwagi lekarza prowadzącego oraz wdrożenia odpowiednich środków ostrożności. Właściwe monitorowanie stanu pacjenta oraz rozpoznanie czynników ryzyka może znacząco zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych.¹

Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy

Zarówno ezetymib, jak i atorwastatyna mogą wywoływać zaburzenia mięśniowe. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy, choć występowały one bardzo rzadko podczas monoterapii ezetymibem. Większość przypadków rabdomiolizy obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie statyny i ezetymib.²

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, które mogą prowadzić do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacząco podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającym ponad 10 × GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.³

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w czasie lub po leczeniu statynami, w tym atorwastatyną. Klinicznie charakteryzuje się ona osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.⁴

Ponadto, w kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Tulip Combo. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.⁵

Środki zapobiegawcze przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu Tulip Combo pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia:⁶

• zaburzenia czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego rodzinie
• występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów
• występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu
• w przypadku osób w podeszłym wieku (wiek >70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń atorwastatyny w osoczu, takie jak interakcje i stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych^{70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).”>7}

W powyższych przypadkach należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka rozpoczęcia terapii i zalecane jest monitorowanie stanu pacjenta.⁸

Istotne: Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5 × GGN), nie należy rozpoczynać leczenia produktem Tulip Combo. ^{5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.”>9}

Właściwe oznaczanie aktywności CPK

Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ mogą one zaburzyć interpretację wyniku. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (> 5 × GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. ^{5 x GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników.”>10}

Monitorowanie podczas leczenia

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy mięśniowe utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem Tulip Combo.¹¹

Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu Tulip Combo, należy oznaczyć aktywność CPK. Należy przerwać leczenie w następujących sytuacjach: ^{5 x GGN), należy przerwać leczenie.”>12}

• Jeśli aktywność CPK jest istotnie zwiększona (> 5 × GGN)
• Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5 × GGN¹³
• W przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (>10 × GGN)
• W sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy^{10 x GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.”>14}

Po ustąpieniu objawów i powrocie aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu Tulip Combo lub innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu pacjenta.¹⁵

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko

Ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z produktem Tulip Combo następujących leków:¹⁶

• Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych, np.:
  • cyklosporyna
  • telitromycyna, klarytromycyna
  • delawirdyna, styrypentol
  • leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol
  • letermowir
  • inhibitory proteazy wirusa HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.
• Inne leki zwiększające ryzyko miopatii:
  • gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego
  • leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV): boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem
  • erytromycyna
  • ezetymib¹⁷

Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania wyżej wymienionych produktów leczniczych. W przypadku gdy jednoczesne podanie tych leków z produktem Tulip Combo jest konieczne, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹⁸

Dla pacjentów przyjmujących leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu Tulip Combo. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową oraz prowadzić odpowiednie monitorowanie kliniczne.¹⁹

Przeciwwskazania dotyczące kwasu fusydowego

Produktu Tulip Combo nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym.²⁰

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami. Należy poinformować pacjenta, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.²¹

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, jednoczesne stosowanie produktu Tulip Combo i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.²²

Daptomycyna – ostrzeżenie

Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych produktów podawany oddzielnie może powodować miopatię i (lub) rabdomiolizę.²³

Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu Tulip Combo u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania tych produktów przewyższają ryzyko. Zaleca się zapoznanie się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA oraz wskazówek dotyczących monitorowania pacjentów.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W kontrolowanych badaniach dotyczących jednoczesnego podania u pacjentów otrzymujących ezetymib i statynę obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3 GGN). Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać.²⁵

W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Tulip Combo.²⁶

Produkt Tulip Combo powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie.²⁷

Uwaga: Nie zaleca się stosowania produktu Tulip Combo u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.²⁸

Interakcje z innymi lekami

Fibraty

Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Tulip Combo z fibratami.²⁹

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem Tulip Combo w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt Tulip Combo i cyklosporynę należy odpowiednio monitorować stężenie cyklosporyny.³⁰

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku włączenia produktu Tulip Combo w trakcie leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).³¹

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ryzyko udaru krwotocznego

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których niedawno wystąpił udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu u pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo.³²

Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne u pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. W przypadku tych pacjentów stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego.³³

Śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku niektórych statyn, szczególnie w terapii długoterminowej, zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Do objawów mogą należeć: duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, leczenie statynami należy przerwać.³⁴

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące na to, że statyny jako grupa leków powodują zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej odpowiedniego leczenia cukrzycy. Ponieważ korzyści z obniżenia ryzyka chorób naczyniowych podczas stosowania statyn przewyższają to ryzyko, nie powinno ono być powodem przerwania leczenia statynami.³⁵

Pacjentów obciążonych ryzykiem wystąpienia cukrzycy (stężenie glukozy na czczo w przedziale 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi. ^{30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne, zgodnie z krajowymi wytycznymi.”>36}

Informacje o substancjach pomocniczych

Laktoza: Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu Tulip Combo.³⁷

Sód: Produkt leczniczy Tulip Combo zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁸