Właściwości farmakokinetyczne leku Tulip Combo

Złożony produkt leczniczy Tulip Combo (ezetymib + atorwastatyna) wykazuje równoważność biologiczną z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu oraz atorwastatyny w oddzielnych tabletkach. Farmakokinetyka obu substancji czynnych charakteryzuje się odmiennymi profilami wchłaniania, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie składników aktywnych

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenia w osoczu (Cₘₐₓ) występują w ciągu 1–2 godzin dla glukuronianu ezetymibu i w ciągu 4-12 godzin dla ezetymibu. Ze względu na niemal całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w wodnych roztworach stosowanych do wstrzykiwań, nie można określić jego bezwzględnej dostępności biologicznej. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu (niezależnie od zawartości tłuszczu) nie wpływa na dostępność biologiczną ezetymibu podawanego doustnie w postaci tabletek 10 mg.²

Atorwastatyna również wchłania się szybko po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cₘₐₓ) w ciągu 1–2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Dostępność biologiczna atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95–99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny jest jednak znacznie niższa i wynosi około 12%, co wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed dotarciem do krążenia ogólnego oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia). Pomimo niskiej dostępności biologicznej, ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%.³

Dystrybucja

Ezetymib oraz jego glukuronid wykazują silne wiązanie z białkami osocza ludzkiego – odpowiednio 99,7% oraz 88–92%. Ta wysoka wartość wiązania wpływa na dystrybucję leku w organizmie i może stanowić istotny czynnik w interakcjach lekowych.⁴

Atorwastatyna charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 381 l, co wskazuje na dobrą penetrację tkankową. Podobnie jak ezetymib, również atorwastatyna wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza (≥98%), co może wpływać na jej interakcje z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁵

Metabolizm

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. W mniejszym stopniu obserwuje się również metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Dwie główne pochodne leku wykrywane w osoczu to ezetymib i glukuronian ezetymibu, stanowiące odpowiednio 10–20% oraz 80–90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid podlegają powolnej eliminacji z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 22 godziny. Istotnym aspektem farmakokinetyki ezetymibu jest znaczące krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji.⁶

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Metabolity te podlegają dalszej glukuronidacji. Ważną cechą jest fakt, że hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest porównywalne z efektem atorwastatyny. Istotne jest, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom, co przekłada się na dłuższy efekt terapeutyczny niż wynikałoby to z okresu półtrwania samej atorwastatyny.⁷

Eliminacja

Ezetymib po podaniu doustnym w formie znakowanej izotopem węgla C¹⁴ (20 mg) wykazuje, że całkowity ezetymib w osoczu stanowi około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W procesie eliminacji obserwuje się wydalanie głównie z kałem (około 78% dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 11% dawki) w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania aktywność promieniotwórcza w osoczu jest niewykrywalna, co świadczy o skutecznej eliminacji leku z organizmu.⁸

Atorwastatyna jest substratem specyficznych transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), a jej metabolity są substratami OATP1B1. Dodatkowo, atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy tego leku. Głównym szlakiem eliminacji atorwastatyny jest wydalanie z żółcią, przy czym lek nie podlega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy (20-30 godzin) ze względu na aktywność metabolitów.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w różnych grupach populacyjnych

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia produktem Tulip Combo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży.¹⁰

Ezetymib u dzieci i młodzieży (10-18 lat) wykazuje zbliżony profil wchłaniania i metabolizmu jak u dorosłych. Na podstawie całkowitego ezetymibu nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce między młodzieżą a dorosłymi. Brak jest jednak danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 10. roku życia.¹¹

Atorwastatyna była badana u dzieci i młodzieży w 8-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. Uczestnicy w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, w 1. (n=15) i 2. (n=24) fazie dojrzałości płciowej w skali Tannera, otrzymywali atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg lub 10 mg, lub tabletek powlekanych 10 mg lub 20 mg, podawanych raz na dobę. W analizach farmakokinetycznych wykazano, że jedyną istotną zmienną towarzyszącą była masa ciała, a pozorny klirens po podaniu doustnym wydaje się być zbliżony do obserwowanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała według skali allometrycznej. We wszystkich zakresach stężeń atorwastatyny i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C oraz cholesterolu całkowitego.¹²

Osoby w podeszłym wieku

Ezetymib u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) osiąga około 2-krotnie większe stężenia całkowite w osoczu w porównaniu z osobami młodymi (18-45 lat). Mimo tej różnicy, stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa pozostają porównywalne między obiema grupami wiekowymi.¹³

Atorwastatyna również wykazuje większe stężenia w osoczu u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi dorosłymi, zarówno dla samej substancji czynnej, jak i jej aktywnych metabolitów. Pomimo tych różnic, wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny w obu populacjach wiekowych.¹⁴

Zaburzenie czynności wątroby

Ezetymib u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik 5-6 w skali Childa-Pugha) wykazuje około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości AUC w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik 7-9 w skali Childa-Pugha) wartość AUC ulega około 4-krotnemu zwiększeniu zarówno w pierwszym dniu, jak i po 14 dniach podawania leku. Z tego powodu nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, natomiast nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik >9 w skali Childa-Pugha).¹⁵

Atorwastatyna u pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha) wykazuje znacząco podwyższone stężenia w osoczu – około 16-krotnie większe wartości Cₘₐₓ oraz około 11-krotnie większe wartości AUC.¹⁶

Zaburzenie czynności nerek

Ezetymib u pacjentów z ciężką chorobą nerek (średnia wartość CrCl ≤30 ml/min/1,73 m²) wykazuje około 1,5-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu z osobami zdrowymi. Warto podkreślić, że w badaniach zaobserwowano pojedynczy przypadek pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego kilka leków (w tym cyklosporynę), u którego doszło do 12-krotnego zwiększenia narażenia na ezetymib całkowity, co wskazuje na potencjalne ryzyko interakcji.¹⁷

Atorwastatyna nie wykazuje zmian w stężeniach w osoczu ani we wpływie na stężenie lipidów u pacjentów z chorobą nerek, co wskazuje na brak konieczności modyfikowania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁸

Różnice związane z płcią

Ezetymib u kobiet wykazuje nieco większe (około 20%) stężenia całkowite w osoczu w porównaniu z mężczyznami. Ta różnica nie przekłada się jednak na efekt terapeutyczny – nie obserwuje się różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa między mężczyznami i kobietami leczonymi ezetymibem.¹⁹

Atorwastatyna również wykazuje różnice w stężeniach między płciami – u kobiet obserwuje się około 20% większą wartość Cₘₐₓ i około 10% mniejszą wartość AUC w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie przekładają się na różnice w efektywności obniżania stężenia lipidów.²⁰

Polimorfizm genetyczny

W przypadku atorwastatyny istotny jest polimorfizm genu SLCO1B1, kodującego transporter OATP1B1 odpowiedzialny za wychwyt wątrobowy statyn. U pacjentów z wariantem genetycznym SLCO1B1 c.521CC występuje 2,4-krotnie większe narażenie na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami posiadającymi genotyp c.521TT. Ten genetycznie uwarunkowany zaburzony wychwyt wątrobowy może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Kliniczne konsekwencje tego polimorfizmu w odniesieniu do skuteczności terapii nie są w pełni poznane.²¹