Właściwości farmakokinetyczne leku Triveram

Produkt leczniczy Triveram zawiera trzy substancje czynne: atorwastatynę, peryndopryl i amlodypinę. Badania interakcji przeprowadzone u zdrowych osób wykazały, że jednoczesne podanie atorwastatyny (40 mg), peryndoprylu z argininą (10 mg) i amlodypiny (10 mg) powoduje zwiększenie wartości AUC dla atorwastatyny o 23%, co nie ma znaczenia klinicznego. Maksymalne stężenie peryndoprylu było zwiększone o 19%, jednak właściwości farmakokinetyczne peryndoprylatu (aktywnego metabolitu) pozostały niezmienione. Szybkość i zakres wchłaniania amlodypiny podawanej w skojarzeniu z atorwastatyną i peryndoprylem nie różniły się istotnie od parametrów amlodypiny stosowanej w monoterapii.¹

Farmakokinetyka atorwastatyny

Wchłanianie atorwastatyny po podaniu doustnym przebiega szybko, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (C_max) w czasie 1-2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95-99% biodostępności roztworu doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny to około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dotarciem do krążenia oraz/lub szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).²

Dystrybucja atorwastatyny charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 381 l. Lek w wysokim stopniu (≥98%) wiąże się z białkami osocza.³

Metabolizm atorwastatyny odbywa się głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4, który przekształca lek do orto- i para-hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Produkty te są następnie metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro wykazano, że orto- i para-hydroksylowane metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z atorwastatyną. Około 70% krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.⁴

Eliminacja atorwastatyny zachodzi głównie z żółcią, po wcześniejszym metabolizmie w wątrobie i/lub poza nią. Lek nie ulega w znaczącym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy (20-30 godzin) ze względu na wpływ aktywnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są również substratami OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy leku.⁵

Atorwastatyna w szczególnych grupach pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku: stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są większe u osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, jednak skuteczność hipolipemizująca jest porównywalna w obu grupach wiekowych.⁶
• Płeć: stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów różnią się w zależności od płci – u kobiet C_max jest o około 20% większe, natomiast AUC o 10% mniejsze w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie wpływają znacząco na skuteczność hipolipemizującą.⁷
• Zaburzenia czynności nerek: niewydolność nerek nie wpływa na stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani na ich skuteczność działania na gospodarkę lipidową.⁸
• Zaburzenia czynności wątroby: stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone (C_max około 16-krotnie i AUC około 11-krotnie) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (skala Child-Pugh B).⁹
• Polimorfizm SLOC1B1: u pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 (c.521CC) obserwuje się 2,4-krotnie większą ekspozycję na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów może wystąpić genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę. Wpływ tego zjawiska na skuteczność leku nie jest dokładnie poznany.¹⁰

Farmakokinetyka peryndoprylu

Wchłanianie peryndoprylu po podaniu doustnym przebiega szybko, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.¹¹

Metabolizm peryndoprylu jest złożony, gdyż jest on prekursorem leku właściwego. Około 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci czynnego metabolitu peryndoprylatu. Oprócz aktywnego peryndoprylatu powstaje pięć innych metabolitów, które są jednak nieaktywne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane po 3-4 godzinach od podania. Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie peryndoprylu w peryndoprylat, a tym samym wpływa na biodostępność. Z tego powodu peryndopryl z argininą należy przyjmować rano, przed posiłkiem.¹²

Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.¹³

Dystrybucja peryndoprylatu charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 0,2 l/kg dla frakcji niezwiązanej. Wiązanie z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, i jest zależne od stężenia.¹⁴

Eliminacja peryndoprylatu odbywa się głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania niezwiązanej frakcji peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.¹⁵

Peryndopryl w szczególnych grupach pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku: wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze u osób w podeszłym wieku, a także u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek.¹⁶
• Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawkowania w przypadku niewydolności nerek powinno być uzależnione od stopnia uszkodzenia nerek (klirens kreatyniny). Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.¹⁷
• Pacjenci z marskością wątroby: właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu są zmienione u pacjentów z marskością wątroby – klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego peryndoprylatu pozostaje niezmieniona, dlatego modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.¹⁸

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny po podaniu doustnym dawek terapeutycznych jest dobre, a maksymalne stężenie we krwi obserwuje się po 6-12 godzinach po zastosowaniu. Całkowita biodostępność wynosi 64-80% i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹⁹

Dystrybucja amlodypiny charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.²⁰

Metabolizm i eliminacja: okres półtrwania amlodypiny w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Około 10% macierzystego leku i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.²¹

Amlodypina w szczególnych grupach pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wartości AUC o około 40-60%.²²
• Pacjenci w podeszłym wieku: czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego amlodypiny w osoczu jest podobny u osób starszych i młodszych. Klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się u osób w podeszłym wieku, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania eliminacji obserwowane u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca było zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.²³

Interakcje farmakokinetyczne składników preparatu Triveram

Połączenie trzech substancji czynnych w jednym preparacie nie powoduje istotnych klinicznie zmian parametrów farmakokinetycznych poszczególnych składników. Jedynie w przypadku atorwastatyny obserwuje się nieznaczne zwiększenie ekspozycji (AUC o 23%), które jednak nie ma znaczenia klinicznego. Profil bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetyczne peryndoprylatu i amlodypiny pozostają niezmienione w przypadku jednoczesnego podawania tych substancji z atorwastatyną.²⁴