Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Triveram – wprowadzenie

Produkt leczniczy Triveram, zawierający trzy substancje czynne: atorwastatynę, peryndopryl i amlodypinę, nie był poddawany oddzielnym badaniom przedklinicznym jako połączenie tych składników. Dostępne są jednak szczegółowe dane dla każdej substancji czynnej z osobna, które pozwalają na ocenę bezpieczeństwa przedklinicznego tego produktu leczniczego.¹

Dane przedkliniczne dotyczące atorwastatyny

Toksyczny wpływ na rozrodczość oraz wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. W przypadku atorwastatyny nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność u szczurów, królików i psów, a także nie wykazano działania teratogennego. Należy jednak podkreślić, że podczas stosowania dawek toksycznych u ciężarnych samic szczurów i królików, odnotowano toksyczność dla płodu.²

Istotne jest, że przy zastosowaniu dużych dawek atorwastatyny u ciężarnych samic szczurów zaobserwowano opóźniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. Badania na szczurach potwierdziły przenikanie atorwastatyny przez łożysko, a stężenia leku w osoczu szczurów są zbliżone do stężeń w mleku. Nie ustalono jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.³

Rakotwórczość i działanie mutagenne

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro oraz 1 badaniu in vivo. W zakresie działania rakotwórczego, nie stwierdzono takiego efektu u szczurów. Zaobserwowano natomiast, że przy stosowaniu dużych dawek u myszy (gdzie uzyskano wartość AUC 0-24 h 6-11 razy większą niż u ludzi po zastosowaniu największej zalecanej dawki) występowały gruczolaki wątrobowokomórkowe u samców oraz raki wątrobowokomórkowe u samic.⁴

Dane przedkliniczne dotyczące peryndoprylu

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym u szczurów i małp, głównym narządem narażonym na działanie leku były nerki. Istotne jest, że zaobserwowane uszkodzenia nerek miały charakter odwracalny.⁵

Toksyczny wpływ na rozrodczość oraz wpływ na płodność

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Jednakże istotne jest, że inhibitory ACE jako grupa farmakologiczna wykazują działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, co może prowadzić do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików. Obserwowano uszkodzenia nerek oraz zwiększoną śmiertelność około- i poporodową. Nie stwierdzono natomiast zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów.⁶

Rakotwórczość i działanie mutagenne

W badaniach in vitro oraz in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego peryndoprylu. Ponadto, długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego tej substancji.⁷

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozrodczość przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały istotne zaburzenia fizjologiczne, w tym opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te obserwowano po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁸

Wpływ na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy podawaniu dawek do 10 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badania obejmowały samce szczurów (podawanie przez 64 dni przed parzeniem) oraz samice (podawanie przez 14 dni przed parzeniem).⁹

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała) przez 30 dni, zaobserwowano istotne zmiany hormonalne i fizjologiczne. Stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego.¹⁰

Rakotwórczość i działanie mutagenne

Ocena potencjału rakotwórczego amlodypiny była przeprowadzona u szczurów i myszy, którym podawano lek w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała na dobę. Badania te nie wykazały cech działania rakotwórczego. Największa zastosowana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹¹

W badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹²

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych

*Odniesienie do masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹³