Właściwości farmakokinetyczne leku Trileptal (okskarbazepina)

Właściwości farmakokinetyczne okskarbazepiny, substancji czynnej zawartej w preparacie Trileptal (300 mg i 600 mg tabletki powlekane), charakteryzują się specyficznymi parametrami dotyczącymi wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem różnic występujących w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie okskarbazepiny

Po podaniu doustnym okskarbazepina jest całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego i podlega intensywnej biotransformacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHD). Badania farmakokinetyczne wykazały, że po jednorazowej dawce 600 mg preparatu Trileptal podanej na czczo zdrowym ochotnikom płci męskiej, średnie maksymalne stężenie MHD w osoczu (Cmax) wynosiło 34 μmol/l, przy medianie czasu do osiągnięcia tego stężenia (tmax) równej 4,5 godziny.²

W badaniach rozkładu masy u ludzi wykazano, że w całkowitej radioaktywności osocza jedynie 2% stanowiła niezmieniona okskarbazepina, natomiast około 70% stanowił MHD, a pozostałą część stanowiły drugorzędne metabolity, które ulegały szybkiej eliminacji. Ważną informacją z punktu widzenia stosowania leku jest fakt, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania okskarbazepiny, co umożliwia przyjmowanie preparatu Trileptal zarówno w trakcie, jak i między posiłkami.³

Dystrybucja w organizmie

Względna objętość dystrybucji aktywnego metabolitu MHD wynosi 49 litrów. Około 40% MHD wiąże się z białkami surowicy, głównie z albuminami. Istotne jest, że w zakresie stężeń terapeutycznych wiązanie to jest niezależne od stężenia w surowicy. Ani okskarbazepina, ani jej aktywny metabolit MHD nie wykazują powinowactwa do grupy kwasowej alfa-1-glikoproteiny.⁴

Badania wykazały, że okskarbazepina i MHD przenikają przez barierę łożyska. W jednym udokumentowanym przypadku stwierdzono podobne stężenia MHD u matki i noworodka, co wskazuje na znaczący transfer leku przez łożysko.⁵

Metabolizm okskarbazepiny

Okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez enzymy cytozolowe wątroby do związku MHD (monohydroksypochodna), który jest głównie odpowiedzialny za działanie farmakologiczne preparatu Trileptal. Dalsze przemiany metaboliczne MHD zachodzą poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Niewielkie ilości, stanowiące około 4% podanej dawki, są metabolizowane poprzez utlenianie do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu, będącego pochodną 10,11-dihydroksy (DHD).⁶

Eliminacja leku

Okskarbazepina jest wydalana z organizmu głównie w postaci metabolitów, przy czym dominującą drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki. Ponad 95% dawki wydala się z moczem, a mniej niż 1% jako niezmieniona okskarbazepina. Z kałem wydala się mniej niż 4% podanej dawki.⁷

W przypadku wydalania nerkowego, około 80% dawki pojawia się w moczu w następujących postaciach:

• 49% w postaci glukuronidów MHD
• 27% jako niezmieniony MHD
• 3% jako nieaktywny związek DHD
• 13% jako okskarbazepina w postaci sprzężonej

⁸

Okskarbazepina charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza – jej okres półtrwania mieści się w zakresie od 1,3 do 2,3 godziny. Natomiast aktywny metabolit MHD wykazuje dłuższy okres półtrwania w osoczu, wynoszący średnio 9,3 ± 1,8 godziny.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

U pacjentów otrzymujących Trileptal dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne MHD w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – w ciągu 2-3 dni. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, farmakokinetyka MHD wykazuje charakter liniowy, z proporcjonalnością parametrów w szerokim zakresie dawek od 300 do 2400 mg/dobę.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki i metabolizmu okskarbazepiny oraz jej aktywnego metabolitu MHD u zdrowych ochotników oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu jednorazowej doustnej dawki 900 mg. Wyniki tych badań wykazały, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę okskarbazepiny i MHD. Należy jednak podkreślić, że nie badano wpływu preparatu Trileptal na pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wykazano istnienie korelacji liniowej pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem nerkowym MHD. Gdy Trileptal podawany jest w pojedynczej dawce 300 mg pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min), okres półtrwania w fazie eliminacji MHD ulega znaczącemu wydłużeniu o 60-90% (osiągając wartości od 16 do 19 godzin) przy jednoczesnym dwukrotnym zwiększeniu pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) w porównaniu do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek, u których okres półtrwania wynosi około 10 godzin.¹²

Dzieci

Farmakokinetyka preparatu Trileptal była oceniana w badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lek w dawkach od 10 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano, że klirens MHD obliczany w oparciu o masę ciała zmniejsza się w miarę upływu lat i zwiększania się masy ciała, zbliżając się stopniowo do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych.¹³

Średni klirens obliczany w oparciu o masę ciała u dzieci w wieku od 4 do 12 lat jest średnio o 40% większy niż analogiczne wartości u pacjentów dorosłych. Na tej podstawie uważa się, że pole pod krzywą (AUC) dla MHD u tych dzieci stanowi około 2/3 analogicznych wartości u pacjentów dorosłych leczonych podobną dawką w przeliczeniu na kg masy ciała. U dzieci w wieku 13 lat i starszych, wraz ze zwiększaniem się masy ciała, klirens MHD w przeliczeniu na kg masy ciała osiąga wartości obserwowane u pacjentów dorosłych.¹⁴

Pacjentki w ciąży

Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenie MHD w osoczu może się stopniowo zmniejszać przez cały okres ciąży. To zjawisko może mieć istotne implikacje kliniczne w zakresie utrzymania skuteczności terapeutycznej leku u kobiet w ciąży.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Po podaniu jednorazowym (300 mg) oraz wielokrotnym (600 mg/dobę) preparatu Trileptal ochotnikom w podeszłym wieku (60-82 lata) zaobserwowano, że maksymalne stężenia w osoczu oraz wartości AUC dla aktywnego metabolitu MHD były o 30-60% większe niż analogiczne wartości uzyskane u młodszych ochotników (18-32 lata).¹⁶

Porównanie klirensu kreatyniny u ochotników młodszych i w podeszłym wieku wskazuje, że różnice farmakokinetyczne między grupami wynikały ze związanego z wiekiem zmniejszenia wartości klirensu kreatyniny. Pomimo tych różnic, nie opracowano szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania dla osób starszych, ponieważ dawki terapeutyczne są indywidualnie dostosowywane do każdego pacjenta.¹⁷

Wpływ płci na farmakokinetykę

W badaniach farmakokinetycznych nie obserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych okskarbazepiny i jej metabolitów związanych z płcią zarówno u dzieci, dorosłych, jak i osób w podeszłym wieku.¹⁸