Specjalne ostrzeżenia
Trileptal

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Trileptal

Produkt leczniczy Trileptal (okskarbazepina) wymaga zachowania szczególnej uwagi podczas jego stosowania z uwagi na możliwość wystąpienia szeregu działań niepożądanych oraz interakcji. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas terapii.¹

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne

U pacjentów leczonych produktem Trileptal raportowano reakcje nadwrażliwości klasy I (natychmiastowe), obejmujące wysypkę, świąd, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz przypadki anafilaksji. Szczególnie niepokojące są doniesienia o obrzęku naczynioruchowym obejmującym krtań, głośnię, wargi i powieki, które mogą wystąpić zarówno po pierwszej, jak i po kolejnych dawkach leku. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Trileptal i rozważyć alternatywne metody leczenia.²

Należy pamiętać, że u około 25-30% pacjentów z nadwrażliwością na karbamazepinę mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na Trileptal, w tym ciężkie reakcje skórne. Jednakże reakcje nadwrażliwości, w tym wielonarządowe reakcje nadwrażliwości, mogą pojawić się również u pacjentów bez wcześniejszej nadwrażliwości na karbamazepinę. Reakcje te mogą dotyczyć skóry, wątroby, układu krwiotwórczego i limfatycznego bądź innych narządów, występując jako pojedyncze objawy lub jako reakcje układowe.³

Ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne związane ze stosowaniem produktu Trileptal, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) oraz rumień wielopostaciowy. Stany te mogą prowadzić do hospitalizacji, w skrajnych przypadkach mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Zdarzenia te obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, przy czym średni czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów wynosił 19 dni.⁴

Odnotowano również pojedyncze przypadki nawrotu poważnych reakcji skórnych po ponownym podaniu produktu Trileptal. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych pacjent powinien zostać poddany szybkiej ocenie lekarskiej, a stosowanie leku należy przerwać, chyba że wysypka ewidentnie nie ma związku z lekiem. Należy rozważyć zastąpienie produktu Trileptal innym lekiem przeciwpadaczkowym, aby zapobiec napadom padaczkowym po odstawieniu leku.⁵

Produktu leczniczego Trileptal nie należy ponownie podawać pacjentom, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości.⁶

Korelacje genetyczne z ryzykiem ciężkich reakcji skórnych

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego

U osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego wykazano ścisły związek między obecnością allelu HLA-B*1502 a ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) czy toksyczna nekroliza naskórka (TEN) w trakcie leczenia karbamazepiną. Ze względu na podobieństwo budowy chemicznej okskarbazepiny do karbamazepiny, możliwe jest występowanie podobnego ryzyka u pacjentów z allelem HLA-B*1502 leczonych okskarbazepiną.⁷

Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego. W miarę możliwości, osoby z tych grup etnicznych powinny zostać przebadane na obecność tego allelu przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub pochodną chemicznie substancją czynną, taką jak okskarbazepina. Leczenie okskarbazepiną u pacjentów z potwierdzonym allelem HLA-B*1502 można rozważyć jedynie wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.⁸

Można rozważyć badania genetyczne również w innych populacjach azjatyckich, gdyż allel HLA-B*1502 jest w nich także rozpowszechniony (np. występuje u ponad 15% mieszkańców Filipin i Malezji). Natomiast u osób pochodzenia europejskiego, afrykańskiego, hiszpańskiego oraz u osób pochodzących z Japonii i Korei częstość występowania tego allelu jest niewielka (<1%).⁹

Allel HLA-A*3101 u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego

Dane sugerują, że obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększać ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji skórnych wywołanych przez karbamazepinę, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (TEN), osutki polekowej z eozynofilią (DRESS), ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) i wysypki grudkowo-plamistej u osób pochodzenia europejskiego i japońskiego.¹⁰

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacząco pomiędzy grupami etnicznymi. Wynosi ona od 2 do 5% u osób pochodzenia europejskiego i około 10% u osób pochodzenia japońskiego. U Europejczyków, obecność tego allelu może zwiększać ryzyko reakcji skórnych (głównie lżejszych) z 5% w ogólnej populacji do 26%, podczas gdy jego brak może obniżyć to ryzyko z 5% do 3,8%.¹¹

Allel HLA-A*3101 występuje z częstością poniżej 5% u większości mieszkańców Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej, z wyjątkiem pewnych grup etnicznych, gdzie częstość ta wynosi 5-12%. Szacuje się, że częstość powyżej 15% występuje w niektórych grupach etnicznych z Ameryki Południowej (Argentyna, Brazylia), Ameryki Północnej (plemiona Nawahów i Siuksów oraz Sonora Seri w Meksyku) i Południowych Indii (Tamil Nadu), natomiast częstość 10-15% odnotowuje się w innych rdzennych grupach etnicznych z tych regionów.¹²

Należy pamiętać, że częstości występowania allelu odpowiadają odsetkowi chromosomów z danym allelem w konkretnej populacji. Ponieważ u każdej osoby występują dwie kopie każdego chromosomu, a już jedna kopia allelu HLA-A*3101 wystarczy, by zwiększyć ryzyko SJS, odsetek pacjentów podlegających temu ryzyku jest blisko dwa razy większy niż częstość występowania allelu.¹³

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nie powinny nigdy zastępować właściwej czujności klinicznej i odpowiedniego prowadzenia pacjenta. U wielu pacjentów rasy żółtej z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502 leczonych produktem Trileptal nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN, podczas gdy zespoły te mogą rozwinąć się u pacjentów z ujemnym wynikiem na obecność HLA-B*1502 należących do dowolnej grupy etnicznej. To samo dotyczy allelu HLA-A*3101 i związanych z nim reakcji skórnych.¹⁴

Nie badano wpływu innych czynników, takich jak dawka leku przeciwpadaczkowego, stosowanie się do zaleceń terapeutycznych, jednoczesne przyjmowanie innych leków, choroby współistniejące oraz stopień dokładności kontroli dermatologicznej, które mogą mieć wpływ na rozwój ciężkich reakcji skórnych.¹⁵

Zalecenia dotyczące badań genetycznych

W przypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-B*1502″ na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni w przypadku wykrycia jednego lub dwóch alleli HLA-B*1502, a wynik ujemny – jeśli nie wykryto żadnego allelu HLA-B*1502.¹⁶

Podobnie, w przypadku badań na obecność allelu HLA-A*3101, zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-A*3101″ na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli wykryto jeden lub dwa allele HLA-A*3101, a wynik ujemny – jeśli nie wykryto żadnego allelu HLA-A*3101.¹⁷

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Stosowanie produktu Trileptal wiąże się z ryzykiem nasilenia napadów padaczkowych. Ryzyko to jest szczególnie widoczne u dzieci, może jednak wystąpić również u pacjentów dorosłych. W przypadku nasilenia napadów należy przerwać podawanie produktu Trileptal.¹⁸

Hiponatremia

U maksymalnie 2,7% pacjentów leczonych produktem Trileptal stężenie sodu w surowicy może spaść poniżej 125 mmol/l. Hiponatremia ma zazwyczaj charakter bezobjawowy i nie wymaga zmiany leczenia. Badania kliniczne wykazały, że stężenie sodu powraca do normy po zmniejszeniu dawki, przerwaniu leczenia lub po wdrożeniu leczenia zachowawczego (np. ograniczenie przyjmowania płynów).¹⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z następujących grup ryzyka hiponatremii:²⁰

• Pacjenci ze współistniejącymi chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu (np. zespół przypominający zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny)
• Pacjenci leczeni jednocześnie produktami zmniejszającymi stężenie sodu (np. leki moczopędne, desmopresyna)
• Pacjenci przyjmujący leki z grupy NLPZ (np. indometacyna)

U wymienionych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy. Następnie oznaczenie to należy powtórzyć po około 2 tygodniach, a następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub w razie potrzeby. Czynniki ryzyka hiponatremii dotyczą szczególnie osób w podeszłym wieku.²¹

U pacjentów, którzy już są leczeni produktem Trileptal, należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy także w momencie wprowadzania leczenia lekami obniżającymi poziom sodu. Jeśli podczas stosowania produktu Trileptal wystąpią objawy sugerujące hiponatremię, należy rozważyć oznaczenie stężenia sodu w surowicy. U pozostałych pacjentów oznaczenie stężenia sodu można wykonać w ramach rutynowych badań laboratoryjnych.²²

Wszyscy pacjenci z pierwotną lub wtórną niewydolnością serca powinni regularnie kontrolować masę ciała w celu wykrycia ewentualnej retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub nasilenia się niewydolności serca, należy sprawdzić stężenie sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi się hiponatremię, należy ograniczyć przyjmowanie wody.²³

Ponieważ okskarbazepina może bardzo rzadko powodować zaburzenia przewodzenia w sercu, pacjenci ze współistniejącymi zaburzeniami przewodzenia (np. blokiem przedsionkowo-komorowym, arytmią) wymagają dokładnego monitorowania.²⁴

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny o niezbyt częstej częstości występowania. Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla rozwoju pourodzeniowego, zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas stosowania produktu Trileptal.²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zapalenia wątroby w związku ze stosowaniem produktu Trileptal, przy czym większość z nich zakończyła się pozytywnie. W przypadku podejrzenia zaburzeń czynności wątroby, należy ocenić jej funkcję i rozważyć przerwanie leczenia. Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) wymagana jest szczególna ostrożność podczas stosowania produktu Trileptal, zwłaszcza w fazie ustalania dawki początkowej i jej zwiększania. W takich przypadkach należy rozważyć monitorowanie stężenia MHD (aktywnego metabolitu okskarbazepiny) w osoczu.²⁷

Odczyny hematologiczne

Po wprowadzeniu produktu Trileptal do obrotu, rzadko raportowano przypadki agranulocytozy, niedokrwistości aplastycznej i pancytopenii u pacjentów leczonych tym produktem. W przypadku wystąpienia objawów znaczącego zahamowania czynności szpiku kostnego, należy rozważyć przerwanie terapii.²⁸

Ryzyko zachowań samobójczych

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach, w tym produktem Trileptal, obserwowano myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe.²⁹

Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka podczas stosowania okskarbazepiny. Dlatego pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów myśli i zachowań samobójczych, a w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjenci i ich opiekunowie powinni być poinstruowani, aby w przypadku pojawienia się oznak myśli lub zachowań samobójczych niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem.³⁰

Interakcje z innymi lekami i środkami ostrożności dotyczące stylu życia

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane, że jednoczesne stosowanie produktu Trileptal z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszyć ich skuteczność. W trakcie leczenia produktem Trileptal zaleca się stosowanie innych, niehormonalnych metod antykoncepcji.³¹

Alkohol

Ze względu na możliwość wystąpienia addycyjnego działania uspokajającego, pacjenci przyjmujący produkt Trileptal powinni zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu.³²

Odstawienie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę produktu Trileptal należy zmniejszać stopniowo, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych o zwiększonej częstości.³³

Monitorowanie stężeń leku w osoczu

Choć związek między stężeniem okskarbazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją leku nie jest jednoznaczny, monitorowanie stężenia leku w osoczu może być pomocne w następujących sytuacjach:³⁴

• Ocena stosowania się pacjenta do zaleceń terapeutycznych
• Sytuacje, w których dochodzi do zmian w eliminacji aktywnego metabolitu (MHD), takie jak:
  • Zmiany w czynności nerek (patrz punkt dotyczący zaburzeń czynności nerek)
  • Ciąża
  • Jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe

³⁵