Interakcje leku
Trexan Neo 2,5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metotreksat (MTX) wchodzi w liczne, klinicznie istotne interakcje z wieloma grupami leków. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne oraz farmakokinetyczne, przy czym obie kategorie mogą znacząco wpływać na bezpieczeństwo i skuteczność terapii.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne zachodzą, gdy działanie MTX jest modyfikowane przez obecność innych substancji wpływających na te same mechanizmy biologiczne, bez zmiany stężenia MTX w organizmie.²

Produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym

Podczas terapii metotreksatem należy unikać jednoczesnego stosowania leków o znanym potencjale hepatotoksycznym. Jeśli takie połączenie jest nieuniknione, konieczne jest ścisłe monitorowanie funkcji wątroby poprzez regularne oznaczanie aktywności enzymów wątrobowych.³

Do leków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym, które mogą wchodzić w interakcje z metotreksatem, należą:

• Retinoidy (np. acytretyna, etretynat)
• Azatiopryna
• Leflunomid

⁴

Produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym

Stosowanie leków hematotoksycznych w połączeniu z metotreksatem wymaga szczególnej ostrożności. Takie skojarzenie istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących układu krwiotwórczego. Podczas terapii skojarzonej konieczne jest systematyczne monitorowanie morfologii krwi i liczby płytek krwi.⁵

Szczególne ryzyko występuje przy jednoczesnym stosowaniu następujących leków:

• Metamizol – zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich hematotoksycznych działań niepożądanych
• Leflunomid – zwiększa ryzyko pancytopenii
• Sulfonamidy
• Trimetoprym/sulfametoksazol – w rzadkich przypadkach może powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną
• Chloramfenikol
• Pirymetamina

⁶

Produkty lecznicze wpływające na stężenie kwasu foliowego

Jednoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprim-sulfametoksazol) może zwiększać toksyczność metotreksatu. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącym już niedoborem kwasu foliowego.⁷

Podtlenek azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co prowadzi do nasilenia toksyczności, manifestującej się ciężką mielosupresją, zapaleniem jamy ustnej, a w przypadku podawania dooponowego – ciężkim działaniem neurotoksycznym. Mimo możliwości częściowego zniwelowania tego efektu przez podanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

Sulfasalazyna może nasilać działanie metotreksatu poprzez hamowanie syntezy kwasu foliowego, jednakże takie efekty obserwowano jedynie u pojedynczych pacjentów w kilku badaniach.⁹

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną metotreksatu.¹⁰

Cyklosporyna

Cyklosporyna może nasilać zarówno skuteczność, jak i toksyczność metotreksatu. Jednoczesne stosowanie obu leków wiąże się z ryzykiem nadmiernej immunosupresji oraz rozwojem zaburzeń limfoproliferacyjnych.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne obejmują zmiany w absorpcji, dystrybucji, metabolizmie lub wydalaniu metotreksatu, które mogą prowadzić do zmiany jego stężenia w ustroju i wpływać na profil bezpieczeństwa leku.¹²

Interakcje prowadzące do zwiększenia stężenia metotreksatu

Szczególna ostrożność jest wymagana podczas jednoczesnego stosowania leków, które:

• Zmniejszają wiązanie metotreksatu z białkami osocza
• Zmniejszają wydalanie metotreksatu
• Powodują uszkodzenie nerek

W takich przypadkach może być konieczne dostosowanie dawki metotreksatu oraz monitorowanie jego stężenia w surowicy krwi.¹³

Do leków wpływających na farmakokinetykę metotreksatu należą:

Leki zmniejszające wydalanie metotreksatu:

• Probenecyd
• Słabe kwasy organiczne (np. pętlowe leki moczopędne)
• Pirazole (fenylbutazon)

¹⁴

Leki wypierające metotreksat z wiązania z białkami osocza:

• Doustne leki hipoglikemizujące
• Tiazydowe leki moczopędne
• Sulfonamidy
• Fenytoina
• Barbiturany
• Leki uspokajające
• Doustne leki antykoncepcyjne
• Pochodne amidopiryny
• Doksorubicyna
• Kwas p-aminobenzoesowy
• Antybiotyki (penicyliny, np. amoksycylina; tetracykliny; chloramfenikol)

¹⁵

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i salicylany mogą zwiększać toksyczność metotreksatu nawet przy stosowaniu małych dawek MTX. Dodatkowo NLPZ mogą powodować uszkodzenie nerek, co dalej nasila to ryzyko.¹⁶

Lewetyracetam zmniejsza klirens metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia we krwi i przedłużenia ekspozycji do potencjalnie toksycznego poziomu. Podczas jednoczesnej terapii konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia obu leków.¹⁷

Inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol, pantoprazol) mogą opóźniać eliminację metotreksatu. Opisano przypadek, gdy jednoczesne stosowanie pantoprazolu i metotreksatu zahamowało eliminację nerkową metabolitu 7-hydroksymetotreksatu, powodując ból i drżenie mięśni.¹⁸

Antybiotyki takie jak penicyliny (np. amoksycylina), glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna w pojedynczych przypadkach mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w surowicy i nasilenia toksyczności hematologicznej oraz żołądkowo-jelitowej.¹⁹

Prokarbazyna stosowana z dużymi dawkami metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek. Podobnie inne cytostatyki mogą wydłużać klirens metotreksatu.²⁰

Interakcje prowadzące do zmniejszenia stężenia metotreksatu

Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon) mogą zmniejszać ekspozycję na metotreksat i osłabiać jego skuteczność terapeutyczną. W przypadku leczenia skojarzonego może być konieczne dostosowanie dawki metotreksatu.²¹

Cholestyramina zwiększa pozanerkową eliminację metotreksatu, zakłócając krążenie wątrobowo-jelitowe leku. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się rozdzielenie w czasie podawania obu leków.²²

Doustne antybiotyki o szerokim spektrum działania (np. tetracykliny, chloramfenikol) oraz niewchłanialne antybiotyki mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać jego krążenie jelitowo-wątrobowe poprzez wpływ na mikroflorę jelitową i bakteryjny metabolizm leku.²³

Wpływ metotreksatu na inne produkty lecznicze

Metotreksat może wpływać na farmakokinetykę innych leków:

• Merkaptopuryna – MTX zwiększa jej stężenie w osoczu, co może wymagać dostosowania dawki podczas terapii skojarzonej²⁴
• Leki przeciwdrgawkowe – MTX może zmniejszać ich stężenie we krwi²⁵
• 5-fluorouracyl – MTX może wydłużać jego okres półtrwania²⁶
• Teofilina – MTX może zmniejszać jej klirens; konieczne jest monitorowanie stężenia teofiliny podczas jednoczesnego stosowania z metotreksatem²⁷

Teofilina i kofeina

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje gazowane zawierające kofeinę, czarna herbata). Substancje te mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu poprzez interakcję na poziomie receptorów adenozynowych.²⁸

Ryzyko zakażenia i szczepienia

Ze względu na immunosupresyjne działanie metotreksatu istnieją istotne ograniczenia dotyczące szczepień podczas terapii tym lekiem:

• Stosowanie żywych szczepionek u pacjentów otrzymujących metotreksat jest przeciwwskazane z powodu ryzyka wystąpienia ciężkich, potencjalnie śmiertelnych zakażeń²⁹
• Metotreksat może osłabiać odpowiedź immunologiczną na szczepionki, zmniejszając ich skuteczność³⁰
• Metotreksat może powodować fałszywe wyniki badań oceniających odpowiedź immunologiczną³¹

Podczas stosowania skojarzonego metotreksatu z lekami immunomodulującymi należy zachować szczególną ostrożność, zwłaszcza w przypadku operacji ortopedycznych, gdy ryzyko zakażenia jest znacząco podwyższone.³²

Radioterapia

Równoczesne stosowanie radioterapii podczas leczenia metotreksatem może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich i kości.³³

Interakcje metotreksatu z alkoholem

Podczas terapii metotreksatem należy powstrzymać się od spożywania alkoholu lub znacząco je ograniczyć.³⁴ Alkohol etylowy wykazuje działanie hepatotoksyczne, które może sumować się z potencjalnym uszkadzającym działaniem metotreksatu na wątrobę.

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie metotreksatu może prowadzić do:

• Nasilenia hepatotoksycznego działania metotreksatu
• Zwiększonego ryzyka rozwoju włóknienia i marskości wątroby
• Zaburzenia metabolizmu metotreksatu w wątrobie
• Zwiększonego ryzyka nieprawidłowych wyników badań funkcji wątroby

Alkohol może również nasilać działania niepożądane metotreksatu ze strony przewodu pokarmowego, powodując dyskomfort, nudności i zwiększone ryzyko uszkodzenia błony śluzowej.

Ze względu na potencjalne szkodliwe interakcje, zaleca się całkowitą abstynencję od alkoholu podczas terapii metotreksatem, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby, zaburzeniami funkcji nerek lub z innymi czynnikami ryzyka toksyczności metotreksatu.

Tabela interakcji metotreksatu z lekami i innymi substancjami