Dawkowanie i sposób podawania leku Treprostinil Reddy

Treprostinil Reddy jest przeznaczony do stosowania w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej. Ze względu na ryzyko związane z długotrwałym założeniem centralnych cewników żylnych (m.in. ciężkie zakażenia krwi), preferowaną drogą podania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona). Infuzja dożylna powinna być zarezerwowana dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, którzy doświadczają nietolerancji podawania podskórnego i akceptują związane z tym ryzyko.¹

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Treprostinil Reddy stosuje się nierozcieńczony w przypadku ciągłej infuzji podskórnej lub po rozcieńczeniu jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań w przypadku ciągłej infuzji dożylnej.²

Dawkowanie u dorosłych pacjentów

Wdrożenie leczenia u pacjentów rozpoczynających terapię prostacykliną powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej.³

Zalecana początkowa szybkość infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.⁴

Zmiany dawkowania

Szybkość infuzji należy zwiększać pod nadzorem lekarza w następujący sposób:⁵

• W przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia
• Następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień

Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, przy której objawy choroby ulegają zmniejszeniu i która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.⁶

W trakcie głównych 12-tygodniowych badań skuteczność utrzymywano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3-4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie optymalnej dawki, która prowadzi do poprawy objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (PAH), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.⁷

Działania niepożądane zależne od dawki

Działania niepożądane takie jak zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka są zwykle zależne od stosowanej dawki treprostynilu. Mogą one ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, jednak gdy utrzymują się lub nie są tolerowane przez pacjenta, szybkość infuzji może zostać zmniejszona w celu ich złagodzenia.⁸

Podczas badań klinicznych średnie dawki podawane pacjentom wynosiły:⁹

• 26 ng/kg mc./min po 12 miesiącach
• 36 ng/kg mc./min po 24 miesiącach
• 42 ng/kg mc./min po 48 miesiącach

Pacjenci z nadwagą

U pacjentów z nadwagą (ważących ≥ 30% ponad normę masy ciała) zarówno początkową dawkę, jak i następne zwiększenia dawki należy ustalać w oparciu o normę masy ciała.¹⁰

Przerwanie podawania leku

Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawki treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. Zaleca się zatem unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie.¹¹

Personel medyczny powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji treprostynilem indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie, wznowienie infuzji treprostynilu można wykonać stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy mogą natomiast wymagać ponownego dobierania dawki treprostynilu.¹²

Dawkowanie w grupach szczególnych

Osoby w wieku podeszłym

Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W populacyjnej analizie farmakokinetyki (PK) wykazano, że osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20% u osób starszych.¹³

Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstotliwość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innymi produktami leczniczymi.¹⁴

Dzieci i młodzież

Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących pacjentów poniżej 18. roku życia. Dostępne badania kliniczne nie ustalają, czy można ekstrapolować na dzieci i młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania, zarówno w zakresie skuteczności, jak i bezpieczeństwa.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o 260% do 510% u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu jest zmniejszony o 80% u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.¹⁶

Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na lek, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować nasilenie działań niepożądanych zależnych od dawki.¹⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz należy zachować szczególną ostrożność przy zwiększaniu dawki.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Treprostinil nie jest usuwany podczas dializy.¹⁹

Przejście do leczenia dożylnego epoprostenolem

W przypadku konieczności przejścia na dożylne podawanie epoprostenolu, okres przejściowy powinien odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarską. Zalecany schemat przejścia obejmuje:²⁰

1. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min.
2. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu wprowadzenie epoprostenolu w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min.
3. Następnie zmniejszanie dawki treprostynilu w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym stopniowym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę.

Sposób podawania Treprostinil Reddy

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej

Treprostinil Reddy podaje się w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej.²¹

Aby uniknąć ewentualnych przerw w podawaniu leku, pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.²²

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy powinna spełniać następujące wymagania:²³

• Niewielkie rozmiary i waga
• Możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 ml/h
• Sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika
• Dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania
• Napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie

Zbiornik musi być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjenci powinni zostać dokładnie poinstruowani, jak posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji.²⁴

Zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe przekroczenie dawki.²⁵

Szybkość infuzji (ml/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru:²⁶

(ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/ treprostynil stężenie (mg/ml)]

gdzie:
D = przepisana dawka w ng/kg mc./min
W = masa ciała pacjenta w kg
Stężenie treprostynilu (mg/ml)

Treprostinil Reddy jest dostępny w stężeniach 1 mg/ml; 2,5 mg/ml; 5 mg/ml i 10 mg/ml.²⁷

Treprostinil w infuzji podskórnej podawany jest bez dalszego rozcieńczenia. Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) wyliczana jest na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki (mg/ml) treprostynilu. Podczas wlewu podskórnego jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem Treprostinil Reddy, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.²⁸

Szybkość infuzji podskórnej oblicza się następująco:²⁹

Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006* / Stężenie fiolki Treprostinil Reddy (mg/ml)

*Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng

Przykłady obliczania szybkości infuzji podskórnej:³⁰

Przykład 1:
Dla pacjenta o masie ciała 60 kg, leczonego rekomendowaną dawką początkową 1,25 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki produktu Treprostinil Reddy o stężeniu 1 mg/ml, szybkość infuzji zostanie obliczona w następujący sposób:

Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) = 1,25 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 / 1 mg/ml = 0,005 ml/h

Przykład 2:
Dla pacjenta o masie ciała 65 kg, leczonego produktem Treprostinil Reddy w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki produktu o stężeniu 5 mg/ml, szybkość infuzji zostanie obliczona w następujący sposób:

Szybkość infuzji podskórnej (ml/h) = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 / 5 mg/ml = 0,031 ml/h

Tabela dawkowania przy infuzji podskórnej

Poniższa tabela przedstawia wskazówki dotyczące szybkości infuzji podskórnej produktu Treprostinil Reddy 10 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, przy dawkach do 155 ng/kg mc./min.³¹

Podawanie w ciągłej infuzji dożylnej

Treprostinil Reddy podaje się w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą cewnika założonego do żyły centralnej przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej. Może być również tymczasowo podawany za pomocą kaniuli założonej do żyły obwodowej, najlepiej umieszczonej w dużej żyle.³²

Należy pamiętać, że podawanie infuzji obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowego zapalenia żył.³³

Dla uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu leku spowodowanych usterkami sprzętu, pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji.³⁴

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania dożylnego rozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy powinna spełniać następujące wymagania:³⁵

• Niewielkie rozmiary i waga
• Możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,05 ml/h (zwykle szybkość infuzji wynosi od 0,4 ml do 2 ml na godzinę)
• Sygnały alarmowe w przypadku zatkania/braku podawania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika
• Dokładność w granicach ±6% lub lepsza programowanej szybkości podawania w ciągu godziny
• Napęd zapewniający nadciśnienie

Zbiornik musi być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.³⁶

Treprostinil Reddy należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w infuzji ciągłej za pośrednictwem cewnika chirurgicznie założonego na stałe do żyły centralnej lub tymczasowo za pośrednictwem kaniuli założonej do żyły obwodowej, przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do podawania leku dożylnie.³⁷

W przypadku stosowania odpowiedniej pompy infuzyjnej i zbiornika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość infuzji dożylnej, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania infuzji. Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy nie powinien przekraczać 24 godzin.³⁸

Zbiorniki typowych zestawów do infuzji dożylnej mają objętość 20, 50 lub 100 ml. Po określeniu wymaganej szybkości infuzji dożylnej (ml/h), dawki pacjenta (ng/kg mc./min) i masy ciała (kg), można obliczyć stężenie rozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy do podania dożylnego (mg/ml) z następującego wzoru:³⁹

Krok 1: Stężenie rozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy do podania dożylnego (mg/ml) = Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006 / Szybkość podawania infuzji (ml/h)

Ilość produktu Treprostinil Reddy potrzebna do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu do podania dożylnego dla określonej wielkości zbiornika można obliczyć za pomocą następującego wzoru:⁴⁰

Krok 2: Ilość produktu Treprostinil Reddy (ml) = Stężenie rozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy (mg/ml) x Łączna objętość rozcieńczonego roztworu Treprostinil Reddy w zbiorniku (ml) / Stężenie fiolki Treprostinil Reddy (mg/ml)

Obliczona ilość produktu Treprostinil Reddy zostaje dodana do zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu osiągnięcia w zbiorniku żądanej łącznej objętości.⁴¹

Przykładowe obliczenia dla infuzji dożylnej:⁴²

Przykład 3:
Dla pacjenta o masie ciała 60 kg przy dawce 5 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 1 ml/h oraz objętości zbiornika 50 ml, stężenie rozcieńczonego roztworu produktu Treprostinil Reddy do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1: Stężenie rozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy do podania dożylnego (mg/ml) = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 / 1 (ml/h) = 0,018 mg/ml (18 000 ng/ml)

Ilość produktu Treprostinil Reddy (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/ml) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego produktu, wynoszącego 0,018 mg/ml i łącznej objętości 50 ml zostanie obliczona następująco:

Krok 2: Ilość produktu Treprostinil Reddy (ml) = 0,018 mg/ml x 50 ml / 1 mg/ml = 0,9 ml

Zatem stężenie rozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie przygotowane przez dodanie 0,9 ml produktu o mocy 1 mg/ml do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika, w celu otrzymania łącznej objętości 50 ml w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy zostanie ustawiona na 1 ml/h.⁴³

Przykład 4:
Dla pacjenta o masie ciała 75 kg przy dawce 30 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 2 ml/h oraz objętości zbiornika 100 ml, stężenie rozcieńczonego roztworu produktu Treprostinil Reddy do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1: Stężenie rozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy do podania dożylnego (mg/ml) = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 / 2 ml/h = 0,0675 mg/ml (67 500 ng/ml)

Ilość produktu Treprostinil Reddy (przy użyciu fiolki o mocy 2,5 mg/ml) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego produktu, wynoszącego 0,0675 mg/ml i łącznej objętości 100 ml zostanie obliczona następująco:

Krok 2: Ilość produktu Treprostinil Reddy (ml) = 0,0675 mg/ml x 100 ml / 2,5 mg/ml = 2,7 ml

Zatem stężenie rozcieńczonego produktu Treprostinil Reddy do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie przygotowane przez dodanie 2,7 ml produktu o mocy 2,5 mg/ml do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 ml w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy zostanie ustawiona na 2 ml/h.⁴⁴

Tabela dawkowania przy infuzji dożylnej

Poniższa tabela przedstawia objętości (ml) produktu Treprostinil Reddy 10 mg/ml do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 ml, 50 ml lub 100 ml (przy szybkości infuzji odpowiednio 0,4; 1 lub 2 ml/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, przy dawkach do 100 ng/kg mc./min.⁴⁵

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję

Szkolenie pacjentów otrzymujących infuzję dożylną

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent nie zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do:⁴⁶

• Zmiany infuzji
• Zmiany szybkości przepływu/dawek zgodnie z instrukcjami
• Radzenia sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi

Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej metody aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji treprostynilu oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do podawania infuzji.⁴⁷

Pacjent musi otrzymać pisemne wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie dostosowane dla pacjenta przez lekarza przepisującego infuzję. Wskazówki powinny obejmować:⁴⁸

• Wymagane działania związane z normalnym podawaniem leku
• Postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych
• Informacje kontaktowe w nagłych przypadkach

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi

Należy zwracać szczególną uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących treprostynil za pomocą infuzji dożylnej. Poniższe zalecenia są zgodne z aktualnymi wskazówkami najlepszej praktyki w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanym z cewnikiem:⁴⁹

Zasady ogólne:

• Używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów
• Wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej
• Stosowanie odpowiedniej higieny rąk i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i/lub zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika
• Do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni)
• Opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika
• Nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu treprostynilu:

• Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin

Stosowanie wbudowanego filtra 0,2 mikronowego:

• Filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego

Dwa kolejne zalecenia, które mogą być ważne w zapobieganiu przenoszonym z wodą Gram-ujemnym zakażeniom krwi, dotyczą postępowania ze złączką cewnika:⁵⁰

Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą:

• Stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na skażenie mikrobiologiczne.
• Zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

Wewnętrzne połączenia typu „luer lock” systemu do podawania infuzji:

Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram-ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu „luer lock” jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki. W związku z tym:⁵¹

• Należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika
• W czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu „luer lock”
• Linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany