Właściwości farmakokinetyczne treprostynilu – charakterystyka ogólna

Treprostinil charakteryzuje się przewidywalną farmakokinetyką zarówno przy podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane zazwyczaj w ciągu 15-18 godzin od rozpoczęcia infuzji. Istotną cechą farmakokinetyki treprostynilu jest liniowa zależność między stężeniem w osoczu a dawką w zakresie od 2,5 ng/kg/min do 125 ng/kg/min w stanie stacjonarnym. Badania wykazały biorównoważność podania podskórnego i dożylnego przy zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min.¹²

Parametry farmakokinetyczne treprostynilu

Okres półtrwania i dystrybucja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji treprostynilu jest zależny od czasu trwania infuzji podskórnej i wynosi:

• 1,32-1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin
• 4,61 godziny po infuzjach trwających 72 godziny
• 2,93 godziny po infuzjach trwających co najmniej trzy tygodnie

Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu mieści się w zakresie 1,11-1,22 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Klirens osoczowy wynosi od 586,2 ml/kg/h do 646,9 ml/kg/h. Warto zauważyć, że u pacjentów otyłych (BMI > 30 kg/m² pc.) obserwuje się zmniejszony klirens osoczowy. ^{30 kg/m² pc.).”>3}

Fluktuacje dobowe stężeń

W siedmiodniowym badaniu u zdrowych ochotników (n=14) otrzymujących treprostynil w dawkach 2,5-15 ng/kg mc./min w infuzji podskórnej, zaobserwowano wyraźne fluktuacje dobowe stężeń leku w osoczu. Stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym osiągało:

• Dwa maksima dzienne – około godziny 1 i 10
• Dwa minima dzienne – około godziny 7 i 16

Stężenia maksymalne były zazwyczaj o 20-30% wyższe niż stężenia minimalne, co należy uwzględnić przy interpretacji wyników badań monitorujących poziom leku.⁴

Metabolizm i eliminacja treprostynilu

Badania z użyciem radioaktywnie znakowanego treprostynilu ([14C]) dostarczyły istotnych informacji na temat eliminacji leku. W ciągu 224 godzin od podania podskórnego odzyskano:

• 78,6% radioaktywnej dawki w moczu
• 13,4% radioaktywnej dawki w kale

W moczu wykryto pięć głównych metabolitów, które stanowiły łącznie 64,4% podanej dawki. Metabolity te stanowiły od 10,2% do 15,5% podanej dawki. Trzy z nich są produktami utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden stanowi pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. Jedynie 3,7% dawki odzyskano w moczu w formie niezmienionego leku macierzystego.⁵

W metabolizmie treprostynilu kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP2C8 cytochromu P450.⁶

Potencjalne interakcje lekowe

Badania in vitro nie wykazały istotnego hamującego wpływu treprostynilu na aktywność wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, w tym:

• CYP1A2
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A

Dodatkowo, podawanie treprostynilu nie wpływało na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu P450 ani na działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A.⁷

Badania dotyczące interakcji z innymi lekami

Przeprowadzono badania interakcji z dwoma powszechnie stosowanymi lekami:

• Paracetamol (4 g/dobę)
• Warfaryna (25 mg/dobę)

Nie wykazano klinicznie istotnego wpływu tych leków na farmakokinetykę treprostynilu. W przypadku warfaryny nie zaobserwowano również farmakodynamicznej ani farmakokinetycznej interakcji z treprostynilem.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano treprostynil podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut, zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce leku:

U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens treprostynilu był zmniejszony o około 80% w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi. Dane te podkreślają konieczność ostrożnego dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁹

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu oceniającym wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę treprostynilu, pacjentom wymagającym dializy (n=8) podano doustnie pojedynczą dawkę 1 mg treprostynilu przed i po dializie. Wyniki wskazują, że wartość AUC0-inf nie była znacząco zmieniona w porównaniu do zdrowych ochotników, co sugeruje, że dializa nie wpływa istotnie na farmakokinetykę treprostynilu.¹⁰