Właściwości farmakodynamiczne treprostynilu

Treprostynil należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, sklasyfikowanej pod kodem ATC: B01AC21. Substancja ta jest analogiem prostacykliny, wykazującym złożone działanie na układ sercowo-naczyniowy i hemostazę.¹

Mechanizm działania

Treprostynil działa poprzez bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych zarówno w krążeniu płucnym, jak i w dużym krążeniu tętniczym. Dodatkowo substancja czynna wykazuje właściwości hamujące agregację płytek krwi, co stanowi istotny element jej profilu farmakodynamicznego.²

Efekty hemodynamiczne w badaniach przedklinicznych

Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały, że rozszerzanie naczyń pod wpływem treprostynilu skutkuje zmniejszeniem zarówno prawego, jak i lewego obciążenia następczego serca. Działanie to prowadzi do zwiększenia pojemności minutowej oraz pojemności wyrzutowej serca. Istotną obserwacją jest fakt, że wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca u zwierząt jest zależny od zastosowanej dawki. Jednocześnie nie zaobserwowano istotnego wpływu leku na przewodzenie sercowe.³

Badania kliniczne u dorosłych z nadciśnieniem płucnym

Badania z podskórnym podaniem treprostynilu

Skuteczność treprostynilu podawanego w ciągłej infuzji podskórnej została oceniona w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w porównaniu do placebo. Badania te objęły łącznie znaczącą populację 469 dorosłych pacjentów z różnymi formami nadciśnienia płucnego:⁴

• 270 pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (grupa treprostynilu: 134 pacjentów; grupa placebo: 136 pacjentów)⁵
• 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, głównie twardziny (grupa treprostynilu: 41 pacjentów; grupa placebo: 49 pacjentów)⁶
• 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (grupa treprostynilu: 58 pacjentów; grupa placebo: 51 pacjentów)⁷

Przed rozpoczęciem badania średni dystans w 6-minutowym teście marszu (6MWT) wynosił 326 ± 5 metrów w grupie otrzymującej treprostynil w ciągłej infuzji podskórnej oraz 327 ± 6 metrów w grupie otrzymującej placebo.⁸

Protokół dawkowania

W obu badaniach dawki treprostynilu były stopniowo zwiększane w trakcie trwania badania, przy uwzględnieniu objawów nadciśnienia płucnego i tolerancji klinicznej pacjentów. Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach leczenia wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo.⁹

Wyniki skuteczności

Po 12 tygodniach leczenia zaobserwowano następujące efekty terapeutyczne:

Dystans w teście 6-minutowego marszu

Średnia różnica między dystansem w 6-minutowym teście marszu a dystansem wyjściowym dla łącznej populacji z obu badań wynosiła -2 metry ± 6,61 m u pacjentów otrzymujących treprostynil i -21,8 metra ± 6,18 m w grupie placebo. Wyniki te wskazują na średni efekt terapeutyczny wynoszący 19,7 metra (p = 0,0064) na korzyść treprostynilu w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu badań.¹⁰

Parametry hemodynamiczne

Zaobserwowano istotną poprawę w zakresie kluczowych parametrów hemodynamicznych u pacjentów leczonych treprostynilem w porównaniu do placebo. Korzystne zmiany w stosunku do wartości wyjściowych dotyczyły:¹¹

• Średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm)
• Ciśnienia w prawym przedsionku (RAP)
• Naczyniowego oporu płucnego (PVR)
• Wskaźnika sercowego (CI)
• Wskaźnika żylnego nasycenia tlenem (SvO2)

Objawy kliniczne

U pacjentów leczonych treprostynilem stwierdzono statystycznie istotną poprawę (p < 0,0001) w zakresie objawów klinicznych nadciśnienia płucnego, takich jak:<sup data-drug="Treprostinil Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p 12

• Omdlenia
• Zawroty głowy
• Ból w klatce piersiowej
• Zmęczenie
• Duszność

Dodatkowo, po 12 tygodniach leczenia treprostynilem zaobserwowano istotną poprawę (p < 0,0001) w zakresie współczynnika duszności-zmęczenia (Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (Borg Dyspnea Score).<sup data-drug="Treprostinil Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności – zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p13

Złożone punkty końcowe

Przeprowadzono analizę połączonych kryteriów skuteczności, uwzględniającą:¹⁴

• Poprawę wydolności wysiłkowej w teście 6-minutowego marszu o co najmniej 10% po 12 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi
• Poprawę o co najmniej jedną klasę NYHA po 12 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi
• Brak pogorszenia nadciśnienia płucnego
• Brak zgonów przed upływem 12 tygodni

Analiza dla łącznej populacji z obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów spełniających wszystkie powyższe kryteria (tzw. respondentów) wynosił 15,9% (37/233) w grupie treprostynilu w porównaniu do 3,4% (8/236) w grupie placebo.¹⁵

Analiza w podgrupach

Analiza podgrup dla łącznej populacji wykazała statystycznie istotną przewagę treprostynilu nad placebo w zakresie dystansu 6-minutowego marszu w podgrupie pacjentów z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043). Nie wykazano natomiast istotnej statystycznie przewagi dla podgrup pacjentów z nadciśnieniem płucnym towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii.¹⁶

Porównanie z innymi badaniami

Warto odnotować, że efekt terapeutyczny obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy niż w przypadku badań innych substancji stosowanych w tętniczym nadciśnieniu płucnym, takich jak bozentan, iloprost i epoprostenol.¹⁷

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań bezpośrednio porównujących efektywność infuzji dożylnej treprostynilu i epoprostenolu.¹⁸ Brakuje również danych z badań porównawczych z aktywnym komparatorem (inną substancją czynną) u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.¹⁹

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono dotychczas badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania treprostynilu u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym.²⁰ W związku z tym brak jest danych odnośnie do stosowania tego leku w populacji pediatrycznej.