Właściwości farmakokinetyczne
Travocort (10 mg + 1 mg)/g

Właściwości farmakokinetyczne leku Travocort (10 mg + 1 mg)/g

Travocort, jako preparat złożony zawierający 10 mg izokonazolu azotanu i 1 mg diflukortolonu walerianianu w każdym gramie kremu, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi dla obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu składników aktywnych po aplikacji miejscowej.¹

Farmakokinetyka izokonazolu azotanu

Wchłanianie

Izokonazolu azotan po aplikacji miejscowej produktu Travocort charakteryzuje się szybkim wchłanianiem przez skórę, osiągając maksymalne stężenie w warstwie rogowej naskórka oraz skórze właściwej już po upływie 1 godziny od aplikacji. Wysokie stężenie substancji czynnej utrzymuje się przez co najmniej 7 godzin, wynosząc odpowiednio: około 3500 µg/ml (7 mmol/l) w warstwie rogowej naskórka, około 20 µg/ml (40 µmol/l) w naskórku oraz około 3 µg/ml (6 µmol/l) w skórze właściwej.²

Warto zauważyć, że usunięcie warstwy rogowej naskórka przed aplikacją preparatu powoduje około dwukrotne zwiększenie stężenia izokonazolu w skórze właściwej. Osiągane stężenia izokonazolu w warstwie rogowej naskórka i naskórku wielokrotnie przekraczają wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla najważniejszych drobnoustrojów chorobotwórczych, w tym dermatofitów, pleśni i drożdży, osiągając wartości MIC również w skórze właściwej.³

Badania wykazały, że izokonazolu azotan pozostaje wykrywalny (w stężeniach powyżej wartości MIC) w warstwie rogowej naskórka i mieszkach włosowych przez okres do tygodnia po zakończeniu dwutygodniowej kuracji. U niektórych pacjentów substancja ta jest wykrywalna nawet 14 dni po ostatniej aplikacji leku.⁴

Interesującym zjawiskiem jest to, że po miejscowym zastosowaniu produktu Travocort u królików odnotowano wyższe stężenie izokonazolu azotanu w skórze w porównaniu do preparatu zawierającego sam izokonazol, bez kortykosteroidu. Zjawisko to interpretuje się jako opóźnienie przezskórnego wchłaniania izokonazolu azotanu, spowodowane zwężeniem naczyń wywołanym przez składnik kortykosteroidowy.⁵

Po miejscowej aplikacji produktu Travocort, stosunek stężenia składnika przeciwgrzybiczego do kortykosteroidu w skórze przekracza 10:1 (co jest wartością wyższą niż występująca w samym preparacie), co wskazuje na brak negatywnego wpływu diflukortolonu walerianianu na działanie przeciwgrzybicze izokonazolu.⁶

Metabolizm

Izokonazol nie podlega procesom metabolicznym w skórze. Jego przezskórne wchłanianie do krążenia ogólnoustrojowego jest niewielkie. Badania wykazały, że nawet po usunięciu warstwy rogowej naskórka przed aplikacją leku, jedynie 1% zaaplikowanej dawki przenika do krwiobiegu w ciągu czterech godzin.⁷

Ze względu na niewielką ilość izokonazolu azotanu wchłanianego przez skórę, przeprowadzenie dokładnych badań nad jego losami w organizmie ludzkim okazało się niemożliwe. W celu określenia jego metabolizmu, podano dożylnie 0,5 mg znakowanego izotopem 3H azotanu izokonazolu. Badanie to potwierdziło, że izokonazol ulega całkowitemu metabolizmowi i jest szybko eliminowany z organizmu.⁸

Eliminacja

Głównymi metabolitami izokonazolu azotanu są kwas 2,4-dichloromigdałowy oraz kwas 2-(2,6-dichlorobenzyloksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)octowy. Z moczem wydalane jest 33% oznaczonych substancji, natomiast pozostała ilość jest eliminowana z organizmu drogą żółciową. W ciągu 24 godzin organizm wydala 75% całkowitej przyjętej dawki izokonazolu.⁹

Farmakokinetyka diflukortolonu walerianianu

Wchłanianie

Istotną informacją jest fakt, że izokonazol nie wpływa na penetrację i przezskórną absorpcję diflukortolonu walerianianu. Diflukortolonu walerianian szybko przenika do skóry, osiągając po godzinie stężenie w warstwie rogowej naskórka na poziomie około 150 µg/ml (300 µmol/l), które utrzymuje się przez co najmniej siedem godzin. W głębszych warstwach naskórka stężenie kortykosteroidu jest znacznie niższe i wynosi około 0,15 µg/ml (0,3 µmol/l).¹⁰

W skórze zachodzi częściowa hydroliza diflukortolonu walerianianu do diflukortolonu, który również wykazuje działanie lecznicze. Ilość kortykosteroidu wchłaniana przez skórę do krążenia ogólnego jest niewielka – w ciągu 4 godzin po aplikacji leku mniej niż 1% zaaplikowanej dawki przenika do krwiobiegu.¹¹

Metabolizm

Po przedostaniu się do krwiobiegu, diflukortolonu walerianian ulega szybkiemu metabolizmowi, który zachodzi w ciągu zaledwie kilku minut. W wyniku tych przemian powstaje diflukortolon oraz odpowiednie kwasy tłuszczowe. Oprócz diflukortolonu, w osoczu wykryto również 11-keto-diflukortolon oraz dwa inne metabolity tej substancji.¹²

Eliminacja

Okresy półtrwania w surowicy krwi po podaniu dożylnym diflukortolonu i jego metabolitów wynoszą odpowiednio 4-5 godzin dla diflukortolonu i 9 godzin dla metabolitów. Diflukortolon i jego metabolity są wydalane z organizmu w stosunku 75:25 odpowiednio z moczem i kałem.¹³

Porównanie właściwości farmakokinetycznych obu składników

Powyższe dane farmakokinetyczne wskazują na optymalny profil obu substancji czynnych zawartych w produkcie Travocort, zapewniający odpowiednie stężenia terapeutyczne w miejscu aplikacji oraz minimalne wchłanianie ogólnoustrojowe, co zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.¹⁴