Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tramadol Kalceks 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące tramadolu chlorowodorku obejmują wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego. Zebrane informacje pozwalają na kompleksową ocenę bezpieczeństwa stosowania tramadolu w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Systematyczne podawanie tramadolu doustnie i parenteralnie szczurom i psom przez okres 6-26 tygodni, a także doustne podawanie leku psom przez 12 miesięcy nie wykazało w badaniach hematologicznych, biochemicznych i histologicznych żadnych zmian, które można by powiązać z podawaniem leku. Jest to istotna obserwacja potwierdzająca bezpieczeństwo długotrwałego stosowania tramadolu.²

Objawy toksyczności obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek znacząco przekraczających zakres terapeutyczny. Manifestowały się one głównie jako zaburzenia ze strony układu nerwowego:

• Niepokój
• Ślinotok
• Drgawki
• Zmniejszony przyrost masy ciała

Wykazano dobrą tolerancję leku w standardowych dawkach terapeutycznych. Szczury tolerowały dawki doustne do 20 mg/kg masy ciała, psy natomiast dawki doustne do 10 mg/kg masy ciała, a także dawki doodbytnicze do 20 mg/kg masy ciała bez wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.³

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały potencjalny wpływ tramadolu na reprodukcję i rozwój potomstwa. U szczurów, podawanie tramadolu w dawkach przekraczających 50 mg/kg masy ciała na dobę powodowało:

• Działanie toksyczne u samic
• Zwiększoną śmiertelność noworodków
• Opóźnienie rozwoju potomstwa

⁴

Opóźnienie rozwoju potomstwa manifestowało się przede wszystkim zaburzeniami kostnienia szkieletu oraz opóźnionym otwieraniem oczu i ujścia pochwy. Warto podkreślić, że płodność samców i samic szczurów pozostawała niezaburzona, co wskazuje na brak bezpośredniego wpływu leku na funkcje rozrodcze.⁵

Po zastosowaniu wyższych dawek (co najmniej 50 mg/kg/dobę) obserwowano zmniejszoną liczbę ciężarnych samic. U królików działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa obserwowano po podaniu dawek większych niż 125 mg/kg masy ciała.⁶

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego tramadolu wykazała niejednoznaczne wyniki. W niektórych układach testowych in vitro uzyskano dowody na możliwe działanie mutagenne tramadolu. Jednak, co istotne z klinicznego punktu widzenia, bardziej wiarygodne badania in vivo nie potwierdziły takiego działania.⁷

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono szczegółowe badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym tramadolu chlorowodorku u szczurów i myszy. Wyniki tych badań różniły się w zależności od gatunku:

• Szczury: Badania nie wykazały żadnego związku między podawaniem tramadolu a częstością występowania nowotworów
• Myszy: Obserwowano pewne zmiany w częstości występowania nowotworów, jednak o ograniczonym znaczeniu

W badaniach na myszach zaobserwowano u samców zwiększoną zapadalność na gruczolaki komórek wątrobowych (zależnie od dawki, zwiększenie nieznamiennie statystycznie, począwszy od dawki 15 mg/kg masy ciała). U samic myszy odnotowano zwiększenie częstości występowania nowotworów płuc (znamienne statystycznie, ale niezależne od dawki).⁸