Właściwości farmakokinetyczne
Tramadol Hydrochloride + Paracetamol Brillpharma 37,5 mg + 325 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Tramadol Hydrochloride + Paracetamol Bristol Laboratories w postaci tabletek powlekanych zawiera połączenie dwóch substancji czynnych: 37,5 mg tramadolu chlorowodorku oraz 325 mg paracetamolu. Farmakokinetyka obu składników ma istotne znaczenie dla określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku.¹

Tramadol występuje w postaci racemicznej, przy czym we krwi można wykryć zarówno formy [-] i [+] tramadolu, jak i jego metabolit M1. Po podaniu preparatu obserwuje się różnice w szybkości wchłaniania obu substancji czynnych – tramadol wchłania się wolniej i charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania w porównaniu do paracetamolu.²

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Po jednorazowym doustnym przyjęciu tabletki zawierającej 37,5 mg tramadolu i 325 mg paracetamolu, maksymalne stężenia w surowicy krwi (Cmax) wynoszą 64,3/55,5 ng/ml dla form [(+)-tramadol/(-)-tramadol] oraz 4,2 µg/ml dla paracetamolu. Wartości te są osiągane odpowiednio po 1,8 h dla tramadolu i 0,9 h dla paracetamolu. Średnie okresy półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynoszą 5,1/4,7 h dla (+)-tramadolu/(-)-tramadolu oraz 2,5 h dla paracetamolu.³

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu doustnym preparatu zawierającego tramadol i paracetamol, nie wykazały istotnych zmian parametrów kinetycznych żadnej z substancji czynnych w porównaniu do parametrów obserwowanych po podaniu każdego składnika osobno.⁴

Wchłanianie

Tramadol w postaci racemicznej ulega szybkiemu i niemal całkowitemu wchłanianiu po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność po jednorazowym podaniu doustnej dawki 100 mg wynosi około 75%. Co istotne, podczas podawania wielokrotnego biodostępność zwiększa się i osiąga około 90%.⁵

Paracetamol po doustnym podaniu wchłania się szybko i prawie całkowicie, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga w ciągu jednej godziny. Należy podkreślić, że jednoczesne stosowanie tramadolu nie wpływa na farmakokinetykę paracetamolu.⁶

Co ważne z klinicznego punktu widzenia, podanie produktu leczniczego z jedzeniem nie ma istotnego wpływu na maksymalne stężenie w surowicy ani na szybkość wchłaniania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu. Dzięki temu Tramadol Hydrochloride + Paracetamol Bristol Laboratories w dawce 37,5 mg + 325 mg w postaci tabletek powlekanych można przyjmować niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja

Tramadol charakteryzuje się wysokim powinowactwem do tkanek, o czym świadczy jego duża objętość dystrybucji (Vd,β=203 ± 40 l). Wiąże się z białkami osocza w około 20%.⁸

Paracetamol ulega rozległej dystrybucji do większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Pozorna objętość dystrybucji paracetamolu wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 20%.⁹

Metabolizm

Metabolizm tramadolu

Tramadol podlega intensywnym procesom metabolicznym po podaniu doustnym. Około 30% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast 60% jest wydalane w postaci metabolitów.¹⁰

Szlaki metaboliczne tramadolu obejmują głównie dwa procesy:

• O-demetylację – katalizowaną przez enzym CYP2D6, prowadzącą do powstania metabolitu M1
• N-demetylację – katalizowaną przez enzym CYP3A, prowadzącą do metabolitu M2

Metabolit M1 podlega następnie dalszym przemianom, w tym N-demetylacji oraz sprzężeniu z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania metabolitu M1 w osoczu wynosi 7 godzin. Istotne jest, że metabolit M1 wykazuje silniejsze właściwości przeciwbólowe niż związek macierzysty. Jednakże stężenia M1 w osoczu są kilkakrotnie niższe niż tramadolu, co sugeruje niewielki wpływ na działanie kliniczne leku, nawet przy wielokrotnym podawaniu.¹¹

Metabolizm paracetamolu

Paracetamol jest metabolizowany głównie w wątrobie, gdzie podlega dwóm głównym szlakom metabolicznym:

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym – główny szlak metaboliczny
• Sprzęganie z kwasem siarkowym – szlak, który może ulec szybkiemu wysyceniu w przypadku dawek przekraczających dawki terapeutyczne

Niewielka część paracetamolu (mniej niż 4%) jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 do aktywnego metabolitu pośredniego – N-acetylo-p-benzochinoiminy (NAPQI). W warunkach prawidłowych, ten potencjalnie toksyczny metabolit jest szybko inaktywowany poprzez sprzężenie ze zredukowanym glutationem i wydalany z moczem po koniugacji z cysteiną i kwasem merkapturowym. W przypadku znacznego przedawkowania ilość tego metabolitu wzrasta, co może prowadzić do uszkodzenia wątroby, gdy wyczerpane zostaną zapasy glutationu.¹²

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. W przypadku niewydolności nerek okres półtrwania tramadolu ulega wydłużeniu.¹³

Paracetamol charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 2 do 3 godzin u osób dorosłych. Czas ten jest krótszy u dzieci i nieznacznie dłuższy u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby. Paracetamol jest wydalany głównie z moczem w postaci glukuronidów i siarczanów, a proporcje te zależą od zastosowanej dawki. Mniej niż 9% paracetamolu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Podobnie jak w przypadku tramadolu, niewydolność nerek wydłuża okres półtrwania paracetamolu.¹⁴