Właściwości farmakodynamiczne
Trabectedin EVER PHARMA 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne trabektedyny

Trabektedyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, alkaloidów roślinnych i innych związków pochodzenia naturalnego (kod ATC: L01CX01). Jest to substancja aktywna stosowana w leczeniu zaawansowanych nowotworów, głównie mięsaków tkanek miękkich oraz nawrotowego raka jajnika.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania trabektedyny polega na specyficznym wiązaniu się z małym rowkiem kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), powodując zgięcie helisy DNA w kierunku dużego rowka. To charakterystyczne wiązanie inicjuje kaskadę zdarzeń molekularnych, które wpływają na różnorodne czynniki transkrypcyjne, białka wiążące DNA oraz ścieżki naprawy DNA. Konsekwencją tych oddziaływań są znaczące zaburzenia cyklu komórkowego, prowadzące do zahamowania proliferacji komórek nowotworowych.²

Aktywność przeciwnowotworowa

Badania laboratoryjne potwierdziły szerokie spektrum działania antyproliferacyjnego trabektedyny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Substancja wykazuje aktywność przeciwnowotworową wobec różnorodnych ludzkich linii komórek nowotworowych oraz guzów doświadczalnych. Spektrum działania obejmuje nowotwory złośliwe takie jak: mięsaki, rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuc, rak jajnika oraz czerniak złośliwy.³

Wpływ na odstęp QT/QTc

W kontrolowanych badaniach elektrokardiograficznych (EKG) z grupą placebo wykazano, że trabektedyna nie powoduje wydłużenia odstępu QTc u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego stosowanej terapii.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w mięsakach tkanek miękkich

Kluczowe badanie porównawcze schematów dawkowania

Skuteczność i bezpieczeństwo trabektedyny w leczeniu mięsaków tkanek miękkich zostały potwierdzone w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi. Kwalifikowano pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby lub nawrót po wcześniejszym leczeniu antracyklinami lub ifosfamidem. W badaniu porównywano dwa schematy dawkowania trabektedyny:⁵

• dawka 1,5 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny co 3 tygodnie (24-h q3wk)
• dawka 0,58 mg/m² pc. raz w tygodniu w infuzji dożylnej trwającej 3 godziny przez 3 tygodnie w 4-tygodniowym cyklu (3-h qwk)

Analiza pierwotnego punktu końcowego – czasu do progresji (TTP) – wykazała 26,6% zmniejszenie względnego ryzyka progresji u pacjentów leczonych według schematu 24-h q3wk w porównaniu ze schematem 3-h qwk (współczynnik ryzyka [HR] = 0,734, przedział ufności [CI] 0,554-0,974). Mediany wartości TTP wynosiły odpowiednio 3,7 miesiąca (CI: 2,1-5,4 miesiąca) w grupie 24-h q3wk i 2,3 miesiąca (CI: 2,0-3,5 miesiąca) w grupie 3-h qwk (p=0,0302). Choć nie stwierdzono istotnych różnic w przeżyciu całkowitym (OS), mediana OS w schemacie 24-h q3wk wynosiła 13,9 miesiąca (CI: 12,5-18,6), a jednoroczne przeżycie osiągnęło 60,2% pacjentów (CI: 52,0-68,5%).⁶

Badania jednoramennie fazy II

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności trabektedyny pochodzą z trzech jednoramiennych badań II fazy, które objęły podobne populacje pacjentów leczonych takim samym schematem terapeutycznym. W tych badaniach oceniano łącznie 183 pacjentów, w tym 100 osób z tłuszczakomięsakami i nowotworami gładkokomórkowymi oraz 83 pacjentów z innymi typami mięsaków tkanek miękkich.⁷

Rozszerzony program dostępu do trabektedyny

Wyniki rozszerzonego programu dostępu dla pacjentów z mięsakami tkanek miękkich (badanie ET743-SAR-3002) dostarczyły cennych danych na temat przeżycia całkowitego (OS) w dużej grupie 903 pacjentów. Mediana OS w całej badanej populacji wyniosła 11,9 miesiąca (95% CI: 11,2-13,8). Analiza przeżycia w zależności od typu histologicznego guza wykazała znaczące różnice:⁸

• dla pacjentów z mięsakami gładkokomórkowymi i tłuszczakomięsakami: 16,2 miesiąca (95% CI: 14,1-19,5)
• dla pacjentów z tłuszczakomięsakami: 18,1 miesiąca (95% CI: 15,0-26,4)
• dla pacjentów z mięsakami gładkokomórkowymi: 16,2 miesiąca (95% CI: 11,7-24,3)
• dla pacjentów z innymi typami mięsaków: 8,4 miesiąca (95% CI: 7,1-10,7)

Dane te wskazują na szczególną skuteczność trabektedyny w leczeniu tłuszczakomięsaków i mięsaków gładkokomórkowych.⁹

Porównanie z dakarbazyną (badanie ET743-SAR-3007)

Istotne dane dotyczące skuteczności trabektedyny pochodzą również z randomizowanego badania III fazy (ET743-SAR-3007), w którym porównywano trabektedynę z dakarbazyną u pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi, wcześniej leczonych schematem zawierającym co najmniej antracyklinę oraz ifosfamid lub antracyklinę i jeden dodatkowy chemioterapeutyk cytotoksyczny.¹⁰

W badaniu uczestniczyło 577 pacjentów (384 w grupie trabektedyny, 193 w grupie dakarbazyny). Pacjenci otrzymujący trabektedynę przyjmowali deksametazon w dawce 20 mg dożylnie przed każdą infuzją trabektedyny (1,5 mg/m² pc. co 3 tygodnie), natomiast grupa kontrolna otrzymywała dakarbazynę (1 g/m² pc. co 3 tygodnie). Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres 17-81 lat), 30% stanowili mężczyźni, a 77% należało do rasy białej. Mediana liczby cykli leczenia w grupie trabektedyny wynosiła 4, a w grupie dakarbazyny 2.¹¹

Głównym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). Końcowa analiza objęła 381 zgonów (66% wszystkich zrandomizowanych pacjentów): 258 (67,2%) w grupie trabektedyny i 123 (63,7%) w grupie dakarbazyny. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,927 (95% CI: 0,748-1,150; p=0,4920), co nie wykazało istotnej statystycznie różnicy między grupami. Mediana przeżycia w grupie trabektedyny wyniosła 13,7 miesiąca (95% CI: 12,2-16,0) w porównaniu do 13,1 miesiąca (95% CI: 9,1-16,2) w grupie dakarbazyny, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 21,2 miesiąca.¹²

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano jednak znaczące korzyści na rzecz trabektedyny:

Trabektedyna wykazała zatem istotne wydłużenie czasu do progresji choroby oraz zwiększenie wskaźnika korzyści klinicznej w porównaniu z dakarbazyną.<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki badania ET743-SAR-3007 dotyczące skuteczności […] Drugorzędowe punkty końcowe n=345 […] Przeżycie bez progresji (PFS) (miesiące; CI 95%) 4,2 1,5 0,55 (0,44; 0,70) <0,0001 […] Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) n (%); Iloraz szans (CI 95%) 34 (9,9%) 12 (6,9%) 1,47 (0,72; 3,2) 0,33 […] Czas trwania odpowiedzi (DOR) (miesiące; CI 95%) 6,5 4,2 0,47 (0,17; 1,32) 0,14 […] Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR), n (%); Iloraz szans (CI 95%) 34,2% 18,5% 2,3 (1,45; 3,7) 13

Badanie japońskie u pacjentów z mięsakami związanymi z translokacją

Skuteczność trabektedyny potwierdzono również w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II (JapicCTI-121850) z udziałem pacjentów japońskich z mięsakami związanymi z translokacją (TRS). Najczęstszymi typami nowotworów były: tłuszczakomięsaki śluzowate okrągłokomórkowe (n=24), maziówczaki (n=18), chondromięsaki mezenchymalne (n=6) oraz inne rzadkie typy mięsaków.¹⁴

Badanie porównywało skuteczność trabektedyny z najlepszym leczeniem podtrzymującym (BSC) w terapii drugiego lub kolejnego rzutu u pacjentów niereagujących lub nietolerujących standardowej chemioterapii. Pacjenci otrzymywali trabektedynę w dawce 1,2 mg/m² pc. co 3 tygodnie (q3wk 24-h), co jest dawką zalecaną u Japończyków. Do badania zakwalifikowano 76 pacjentów japońskich, z których 73 uwzględniono w analizie końcowej.¹⁵

Głównym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby (PFS), które wykazało statystycznie istotną poprawę w grupie otrzymującej trabektedynę w porównaniu z BSC (HR=0,07; 95% CI: 0,03-0,16; p<0,0001). Mediana PFS wyniosła 5,6 miesiąca (95% CI: 4,1-7,5) w grupie trabektedyny, podczas gdy w grupie BSC zaledwie 0,9 miesiąca (95% CI: 0,7-1,0).<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (ang. PFS), które wykazywało statystycznie istotną poprawę na korzyść trabektedyny w porównaniu do BSC (HR=0,07; CI 95%: 0,03-0,16; p<0,0001) z medianą PFS w grupie otrzymującej trabektedynę wynoszącą 5,6 miesiąca (CI 95%: 4,1-7,5; p16

Analizowano również drugorzędowe punkty końcowe, obejmujące odpowiedź obiektywną ocenianą za pomocą kryteriów RECIST i Choi:¹⁷

• Według kryteriów RECIST:
  • Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR): 8,1% (95% CI: 1,7-21,9%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC
  • Odsetek korzyści klinicznej (CBR): 64,9% (95% CI: 47,5-79,9%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC
• Według kryteriów Choi:
  • Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR): 10,8% (95% CI: 3,0-25,4%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC
  • Odsetek korzyści klinicznej (CBR): 18,9% (95% CI: 8,0-35,2%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC

Wyniki te jednoznacznie wskazują na przewagę trabektedyny nad samym leczeniem podtrzymującym w terapii pacjentów z mięsakami związanymi z translokacją.¹⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w raku jajnika

Badanie ET743-OVA-301: trabektedyna w połączeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Skuteczność trabektedyny w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD) w leczeniu nawrotowego raka jajnika została potwierdzona w randomizowanym badaniu III fazy ET743-OVA-301. W badaniu wzięło udział 672 pacjentek, które otrzymywały trabektedynę (1,1 mg/m² pc.) z PLD (30 mg/m² pc.) co 3 tygodnie lub PLD w monoterapii (50 mg/m² pc.) co 4 tygodnie.¹⁹

Pierwszorzędowa analiza czasu wolnego od progresji (PFS) została przeprowadzona u 645 pacjentek z mierzalną chorobą i poddana niezależnej ocenie radiologicznej. Leczenie terapią skojarzoną przyniosło 21% redukcję ryzyka progresji choroby w porównaniu do monoterapii PLD (HR=0,79; 95% CI: 0,65-0,96; p=0,0190). Również drugorzędowe analizy PFS i wskaźnika odpowiedzi potwierdziły przewagę terapii skojarzonej.²⁰

Kluczowe wyniki skuteczności z badania ET743-OVA-301 przedstawiono w poniższej tabeli:

Szczególnie istotne okazało się wyodrębnienie pacjentek według czasu wolnego od podawania pochodnych platyny (PFI). Wśród pacjentek z PFI < 6 miesięcy (35% w grupie trabektedyny+PLD i 37% w grupie PLD), mediana PFS była zbliżona w obu grupach i wynosiła 3,7 miesiąca (HR=0,89; 95% CI: 0,67-1,20). Natomiast u pacjentek z PFI ≥ 6 miesięcy (65% w grupie trabektedyny+PLD i 63% w grupie PLD), mediana PFS była znacząco dłuższa w grupie terapii skojarzonej i wynosiła 9,7 miesiąca w porównaniu do 7,2 miesiąca w grupie monoterapii PLD (HR=0,66; 95% CI: 0,52-0,85).<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W oparciu o niezależną ocenę onkologiczną pacjenci, u których okres wolny od podawania pochodnych platyny (PFI, ang. Platinum-Free Interval) był 21

Analiza końcowa wykazała, że wpływ skojarzonej terapii trabektedyny z PLD na całkowity czas przeżycia w porównaniu do monoterapii PLD był bardziej widoczny w populacji wrażliwej na platynę (PFI ≥ 6 miesięcy): 27,0 vs 24,1 miesiąca (HR=0,83; 95% CI: 0,67-1,04) niż w populacji opornej na platynę (PFI < 6 miesięcy): 14,2 vs 12,4 miesiąca (HR=0,92; 95% CI: 0,70-1,21).<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza końcowa wykazała, że wpływ skojarzonego leczenia trabektedyną i PLD na całkowity czas przeżycia w porównaniu do monoterapii PLD był wyraźniejszy u pacjentów z PFI ≥ 6 miesięcy (populacja wrażliwa na platynę: 27,0 vs. 24,1 miesiąca, współczynnik ryzyka=0,83, przedział ufności: 0,67-1,04) niż u pacjentów z PFI 22

Warto podkreślić, że korzyść w całkowitym czasie przeżycia ze stosowania terapii skojarzonej nie wynikała z różnic w dalszym leczeniu, które było równomiernie rozdzielone między obie grupy. Analiza wielowymiarowa, uwzględniająca okres PFI, wykazała statystycznie istotną przewagę terapii skojarzonej trabektedyny z PLD nad monoterapią PLD (wszyscy poddani randomizacji: p=0,0285; populacja wrażliwa na platynę: p=0,0319).²³

Nie odnotowano natomiast statystycznie znaczących różnic między poszczególnymi grupami badania w globalnej ocenie jakości życia pacjentek.²⁴

Badanie ET743-OVC-3006: trabektedyna z PLD w nawrocie raka jajnika

Ocenę skojarzenia trabektedyny z PLD przeprowadzono również w badaniu III fazy ET743-OVC-3006, w którym uczestniczyły kobiety z nawrotem raka jajnika po niepowodzeniu drugiego schematu leczenia opartego na związkach platyny. Pacjentki randomizowano do grupy otrzymującej trabektedynę (1,1 mg/m² pc.) z PLD (30 mg/m² pc.) co 3 tygodnie lub do grupy otrzymującej PLD w monoterapii (50 mg/m² pc.) co 4 tygodnie.²⁵

Do badania kwalifikowano pacjentki wrażliwe na platynę (PFI ≥ 6 miesięcy) po pierwszym leczeniu opartym na związkach platyny, które uzyskały całkowitą lub częściową odpowiedź na drugą chemioterapię opartą na związkach platyny (bez ograniczeń PFI). Oznaczało to, że uczestniczki mogły być wrażliwe na platynę (PFI ≥ 6 miesięcy) lub oporne na platynę (PFI < 6 miesięcy) po drugim schemacie leczenia. Retrospektywna analiza wykazała, że 42% uczestniczek badania było opornych na platynę po ostatnim schemacie leczenia.<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestniczki badania musiały być wrażliwe na platynę (PFI ≥ 6 miesięcy) po pierwszym leczeniu opartym na związkach platyny i uzyskać całkowitą lub częściową odpowiedź na drugą chemioterapię opartą na związkach platyny (bez ograniczeń PFI), co oznacza, że pacjentki te mogą być wrażliwe na platynę (PFI ≥ 6 miesięcy) lub oporne na platynę (PFI <6 miesięcy) po drugim schemacie leczenia opartym na związkach platyny. Analiza post hoc wykazała, że 42% uczestniczek włączonych do badania było opornych na platynę (PFI 26

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS), a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie bez progresji (PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi (ORR). Zaplanowano udział około 670 pacjentek, aby zaobserwować 514 zgonów, co miało zapewnić 80% siłę statystyczną do wykrycia HR 0,78 dla OS, przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 0,05 w dwóch planowanych analizach: analizie okresowej (60% zgonów) i analizie końcowej (wszystkie 514 zgonów).²⁷

Na wniosek niezależnego Komitetu Monitorowania Danych (IDMC) przeprowadzono dwie nieplanowane analizy nieskuteczności. Po drugiej analizie, przeprowadzonej przy 45% planowanych zdarzeń (232/514 zgonów), IDMC zalecił przerwanie badania z dwóch powodów:²⁸

1. nieskuteczności podstawowej analizy OS
2. nadmiernego ryzyka wynikającego z braku równowagi zdarzeń niepożądanych na niekorzyść schematu trabektedyna+PLD

W wyniku przedwczesnego zakończenia badania 9% (52/572) uczestniczek przerwało leczenie, 45% (260/576) przerwało udział w obserwacji, a 54% (310/576) zostało uwzględnionych z datą ostatniej oceny OS. Taka fragmentacja danych uniemożliwiła wiarygodną ocenę punktów końcowych PFS i OS.²⁹

Należy podkreślić, że brak jest danych porównujących leczenie skojarzone trabektedyną z PLD ze schematem opartym na związkach platyny u pacjentek wrażliwych na związki platyny.³⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie kliniczne fazy I-II (SAR-2005) z udziałem 50 pediatrycznych pacjentów ze zdiagnozowanym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym, mięsakiem Ewinga oraz mięsakiem tkanek miękkich niebędącym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym. Pacjenci otrzymywali trabektedynę w dwóch różnych dawkach:³¹

• 8 pacjentów otrzymywało dawkę 1,3 mg/m²
• 42 pacjentów otrzymywało dawkę 1,5 mg/m²

Lek podawano jako 24-godzinny wlew dożylny co 21 dni. Dokładnej ocenie poddano 40 pacjentów. Zaobserwowano tylko jedną częściową odpowiedź (PR) potwierdzoną centralnie, co dało całkowity wskaźnik odpowiedzi na poziomie 2,5% (95% CI: 0,1-13,2%). Odpowiedź ta dotyczyła pacjenta z pęcherzykowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym, a czas trwania odpowiedzi wyniósł 6,5 miesiąca.³²

Nie zaobserwowano żadnej odpowiedzi w przypadku mięsaka Ewinga ani mięsaka tkanek miękkich niebędącego mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (NRSTS), gdzie wskaźnik odpowiedzi wyniósł 0% (95% CI: 0-30,9%). Trzech pacjentów osiągnęło stabilną postać choroby:³³

• jeden pacjent z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym po 15 cyklach leczenia
• jeden pacjent z mięsakiem komórek wrzecionowatych po 2 cyklach leczenia
• jeden pacjent z mięsakiem Ewinga po 4 cyklach leczenia

W trakcie badania zanotowano także reakcje niepożądane, w tym przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zdarzenia hematologiczne. Ponadto wystąpiła gorączka, zakażenia, odwodnienie oraz przypadki zakrzepicy/zatorowości płucnej.³⁴