Dawkowanie i sposób podawania trabektedyny

Lek Trabectedin EVER PHARMA musi być stosowany wyłącznie pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w prowadzeniu chemioterapii. Podawanie tego produktu leczniczego powinno być zarezerwowane dla wykwalifikowanych onkologów lub innych specjalistów wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych.¹

Zalecane dawkowanie

W leczeniu mięsaka tkanek miękkich zalecana dawka wynosi 1,5 mg/m² powierzchni ciała, podawana w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny, z trzytygodniową przerwą pomiędzy cyklami.²

W leczeniu raka jajnika trabektedyna powinna być podawana w dawce 1,1 mg/m² powierzchni ciała raz na trzy tygodnie, w infuzji trwającej 3 godziny, bezpośrednio po podaniu pegylowanej liposomalnej doksorubicyny (PLD) w dawce 30 mg/m² pc. Pierwszą dawkę PLD należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia reakcji na wlew. Jeśli reakcja na wlew nie wystąpi, kolejne wlewy PLD mogą być podawane w czasie 1 godziny.³

Premedykacja

Wszystkim pacjentom należy podać kortykosteroidy, np. 20 mg deksametazonu dożylnie, na 30 minut przed podaniem PLD (w terapii skojarzonej) lub produktu Trabectedin EVER PHARMA (w monoterapii). Premedykacja ma na celu nie tylko działanie przeciwwymiotne, ale również ochronne na wątrobę. W razie potrzeby można zastosować dodatkowe leki przeciwwymiotne.⁴

Kryteria kwalifikacji do leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia trabektedyną pacjent musi spełniać następujące kryteria laboratoryjne:⁵

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 500/mm³
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³
• Bilirubina ≤ górna granica normy (GGN)
• Fosfataza zasadowa ≤ 2,5 × GGN (należy brać pod uwagę izoenzymy wątrobowe 5-nukleotydazy lub gamma-glutamylo-transpeptydazę (GGT), jeśli podwyższenie może być pochodzenia kostnego)
• Albumina ≥ 25 g/l
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 × GGN
• Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (monoterapia), stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (terapia skojarzona)
• Kinaza kreatynowa (CK) ≤ 2,5 × GGN
• Stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl

Takie same kryteria muszą być spełnione przed każdym kolejnym podaniem leku. W przeciwnym razie należy opóźnić podanie produktu leczniczego maksymalnie do 3 tygodni, aż do spełnienia tych kryteriów przez pacjenta.⁶

Monitorowanie parametrów podczas leczenia

Raz w tygodniu podczas pierwszych dwóch cykli leczenia i przynajmniej raz pomiędzy podaniem produktu leczniczego w kolejnych cyklach należy monitorować:⁷

• parametry hematologiczne
• bilirubinę
• fosfatazę zasadową
• aminotransferazy
• kinazę kreatynową (CK)

Taką samą dawkę należy podawać we wszystkich cyklach, pod warunkiem, że nie występują objawy toksyczności 3. lub 4. stopnia oraz pacjent spełnia kryteria wymagane dla ponownego podania produktu leczniczego.⁸

Dostosowanie dawki podczas leczenia

Przed ponownym leczeniem pacjenci muszą spełniać podstawowe kryteria kwalifikacji. Jeśli nastąpi którekolwiek z poniższych zdarzeń w dowolnym czasie pomiędzy cyklami, dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom jak podano w tabeli poniżej podczas kolejnych cykli leczenia:⁹

• Neutropenia < 500/mm³ trwająca dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem
• Trombocytopenia < 25 000/mm³
• Zwiększenie stężenia bilirubiny > GGN i (lub) fosfatazy zasadowej > 2,5 × GGN
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) > 2,5 × GGN (monoterapia) lub > 5 × GGN (terapia skojarzona), które nie ustąpiło do 21. dnia
• Jakiekolwiek inne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (np. nudności, wymioty, zmęczenie)

Po zmniejszeniu dawki w związku z wystąpieniem objawów toksyczności nie zaleca się zwiększania dawki w kolejnych cyklach. Jeśli którekolwiek objawy toksyczności wystąpią ponownie w kolejnych cyklach u pacjenta wykazującego korzyść kliniczną, dawkę można ponownie zmniejszyć. Czynniki stymulujące powstawanie kolonii mogą być podawane w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej, zgodnie z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej.¹⁰

W przypadku konieczności dalszego zmniejszenia dawki należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego.¹¹

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych nie określono maksymalnej liczby cykli. Leczenie trabektedyną kontynuowano tak długo, jak długo obserwowano korzyść kliniczną. W badaniach klinicznych trabektedynę podawano przez 6 lub więcej cykli u 29,5% pacjentów w monoterapii i 52% pacjentów w terapii skojarzonej. Maksymalnie stosowano 38 cykli w monoterapii i 21 cykli w terapii skojarzonej. U pacjentów leczonych wielokrotnymi cyklami nie obserwowano objawów toksyczności kumulacyjnej.¹²

Populacje specjalne

Dzieci i młodzież

Produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat ze zdiagnozowanym mięsakiem, ze względu na brak potwierdzonej skuteczności leczenia.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie prowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. W zintegrowanej analizie bezpieczeństwa badań klinicznych dotyczących monoterapii, 20% ze 1164 pacjentów było w wieku powyżej 65 lat. Spośród 333 pacjentów z rakiem jajnika otrzymujących trabektedynę w połączeniu z PLD, 24% było w wieku 65 lat lub więcej, a 6% w wieku ponad 75 lat. W tej populacji pacjentów nie obserwowano istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa. Wiek nie wpływa na klirens osoczowy ani objętość dystrybucji trabektedyny, dlatego nie zaleca się rutynowych modyfikacji dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się szczególną ostrożność, ponieważ ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona, co może podwyższać ryzyko toksyczności wątrobowej. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy w badaniu początkowym nie mogą być leczeni produktem Trabectedin EVER PHARMA. Podczas leczenia należy regularnie monitorować parametry czynności wątroby, gdyż może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min w monoterapii i < 60 ml/min w terapii skojarzonej), dlatego też nie wolno stosować produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA w tej populacji. Biorąc pod uwagę profil farmakokinetyki trabektedyny, nie są wskazane modyfikacje dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.¹⁶

Sposób podania

Produkt Trabectedin EVER PHARMA powinien być podawany dożylnie przez cewnik założony do żyły centralnej. Jest to zdecydowanie zalecana droga podania ze względu na potencjalne ryzyko wynaczynienia i związanych z tym powikłań.¹⁷

Szczegółowe instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem znajdują się w części dotyczącej szczegółowych informacji o preparacie.¹⁸