Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania trabektedyny

Stosowanie trabektedyny wymaga szczególnej uwagi oraz przestrzegania szeregu istotnych środków ostrożności, które mają na celu minimalizację ryzyka wystąpienia działań niepożądanych oraz zapewnienie maksymalnego bezpieczeństwa pacjentów podczas terapii. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty związane z bezpiecznym stosowaniem produktu leczniczego Trabectedin EVER PHARMA.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci, u których planowane jest rozpoczęcie leczenia trabektedyną, muszą spełniać określone kryteria dotyczące parametrów czynności wątroby. Jest to szczególnie istotne, ponieważ zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji układowej na trabektedynę, średnio dwukrotnie, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem toksyczności. Pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami wątroby, takimi jak czynne przewlekłe zapalenie wątroby, wymagają ścisłej obserwacji w trakcie leczenia, a w razie konieczności – dostosowania dawki leku.²

Istotne przeciwwskazanie stanowi podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy – pacjenci z tym zaburzeniem nie mogą być leczeni trabektedyną. Regularne monitorowanie parametrów wątrobowych jest konieczne w trakcie całego okresu terapii.³

Zaburzenia czynności nerek

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia trabektedyną konieczne jest monitorowanie klirensu kreatyniny. Wprowadzono ścisłe ograniczenia dotyczące stosowania tego leku u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek:

• Trabektedyny w monoterapii nie wolno stosować u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min
• W terapii skojarzonej lek jest przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min

Powyższe wartości stanowią bezwzględne przeciwwskazania do zastosowania leku.⁴

Neutropenia i trombocytopenia

W trakcie leczenia trabektedyną bardzo często zgłaszana jest neutropenia 3. lub 4. stopnia oraz trombocytopenia. Z tego powodu konieczne jest systematyczne monitorowanie morfologii krwi, w tym wzoru odsetkowego i liczby płytek krwi, według następującego schematu:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Raz w tygodniu podczas dwóch pierwszych cykli
• Następnie jednorazowo między kolejnymi cyklami

⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których pojawia się gorączka. W takim przypadku pacjent powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym, który powinien natychmiast wdrożyć aktywne leczenie wspomagające.⁶

Przeciwwskazaniem do podania trabektedyny jest:

• Wyjściowa liczba neutrofili < 1500 komórek/mm³
• Liczba płytek krwi < 100 000 komórek/mm³

⁷

W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii (całkowita liczba neutrofili < 500 komórek/mm³), która utrzymuje się dłużej niż 5 dni lub przebiega z towarzyszącą gorączką bądź zakażeniem, zalecane jest zmniejszenie dawki trabektedyny.⁸

Nudności i wymioty

U wszystkich pacjentów leczonych trabektedyną należy stosować profilaktykę przeciwwymiotną przy użyciu kortykosteroidów, np. deksametazonu. Jest to postępowanie rutynowe, które znacząco poprawia tolerancję leczenia.⁹

Rabdomioliza i poważne zwiększenie aktywności CK (> 5 x GGN)

Trabektedyny nie wolno stosować u pacjentów, u których aktywność kinazy kreatynowej (CK) przekracza 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN). Jest to związane z ryzykiem rozwoju rabdomiolizy, którą zgłaszano niezbyt często w trakcie terapii trabektedyną.¹⁰

Rabdomioliza występuje najczęściej w powiązaniu z:

• Mielotoksycznością
• Poważnymi nieprawidłowościami wyników prób czynnościowych wątroby
• Niewydolnością nerek
• Niewydolnością wielonarządową

¹¹

Konieczne jest ścisłe monitorowanie aktywności CK, szczególnie gdy u pacjenta występują:

• Jakiekolwiek oznaki toksyczności
• Osłabienie mięśni
• Bóle mięśniowe

¹²

W przypadku wystąpienia rabdomiolizy należy natychmiast wdrożyć odpowiednie działania wspomagające, takie jak:

• Dożylne nawodnienie
• Alkalizacja moczu
• Dializa (jeśli wskazana)

Leczenie trabektedyną należy przerwać do czasu pełnej poprawy stanu pacjenta.¹³

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli trabektedyna jest podawana jednocześnie z lekami, które mogą powodować rabdomiolizę (np. statyny), ponieważ w takim przypadku ryzyko tego powikłania może być zwiększone.¹⁴

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (LFT)

U większości pacjentów leczonych trabektedyną obserwowano odwracalne, ostre zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT). Z tego powodu lek jest przeciwwskazany u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny.¹⁵

U pacjentów, u których między cyklami leczenia wystąpi zwiększenie aktywności AspAT, AlAT oraz fosfatazy zasadowej, może być konieczne dostosowanie dawki trabektedyny.¹⁶

Reakcje w miejscu podania

Zdecydowanie zaleca się podawanie trabektedyny przez cewnik założony do żyły centralnej. Jest to preferowana droga podania, która minimalizuje ryzyko wystąpienia powikłań miejscowych.¹⁷

W przypadku podania leku przez cewnik założony do żyły obwodowej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia potencjalnie poważnych reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Szczególnie niebezpieczne jest wynaczynienie trabektedyny, które może prowadzić do martwicy tkanki i wymagać oczyszczenia rany chirurgicznej.¹⁸

Należy podkreślić, że nie istnieje specyficzne antidotum na wynaczynienie trabektedyny. Postępowanie po wynaczynieniu powinno być zgodne z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej.¹⁹

Reakcje uczuleniowe

W okresie po wprowadzeniu trabektedyny do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tego leku, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD). W bardzo rzadkich przypadkach reakcje te prowadziły do zgonu.²⁰

Zaburzenia czynności serca

Pacjenci leczeni trabektedyną wymagają ścisłej obserwacji pod kątem możliwych działań niepożądanych związanych z sercem lub zaburzeń czynności mięśnia sercowego.²¹

Przed rozpoczęciem terapii trabektedyną należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną, w tym ustalenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) za pomocą badania echokardiograficznego lub techniki MUGA (ang. Multigated Acquisition Scan). Ocenę tę należy powtarzać co 2-3 miesiące aż do zakończenia terapii.²²

Grupą szczególnego ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie leczenia trabektedyną (w monoterapii lub w skojarzeniu z doksorubicyną) są pacjenci:

• Z LVEF poniżej dolnej granicy normy (LVEF < DGN)
• Którzy otrzymali wcześniej skumulowaną dawkę antracykliny > 300 mg/m² pc.
• W wieku > 65 lat
• Z chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (szczególnie przyjmujący leki nasercowe)

²³

Trabektedynę należy odstawić w przypadku wystąpienia:

• Działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. ze strony serca, wskazujących na kardiomiopatię
• Spadku frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (DGN), ocenianego jako:
  • Bezwzględny spadek LVEF o ≥ 15% lub
  • Spadek LVEF < DGN z bezwzględnym spadkiem wynoszącym ≥ 5%

²⁴

Zespół przesiąkania włośniczek (CLS)

W trakcie stosowania trabektedyny zgłaszano przypadki zespołu przesiąkania włośniczek (CLS, ang. Capillary Leak Syndrome), w tym przypadki zakończone zgonem.²⁵

Jeśli wystąpią objawy potencjalnego CLS, takie jak obrzęk o niewyjaśnionej przyczynie (z towarzyszącym niedociśnieniem lub bez), lekarz prowadzący powinien ponownie ocenić stężenie albuminy w surowicy. Nagłe zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy może wskazywać na rozwój CLS.²⁶

W przypadku potwierdzenia rozpoznania CLS (po wykluczeniu innych przyczyn) należy:

• Przerwać leczenie trabektedyną
• Rozpocząć leczenie CLS zgodnie z wytycznymi obowiązującymi w danej placówce

²⁷

Interakcje lekowe i inne środki ostrożności

Należy unikać jednoczesnego podawania trabektedyny z potencjalnymi inhibitorami enzymu CYP3A4. Jeśli równoczesne podawanie jest konieczne, wymagane jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów toksyczności, a także należy rozważyć zmniejszenie dawki trabektedyny.²⁸

Zwiększona ostrożność zalecana jest również w przypadku jednoczesnego stosowania trabektedyny z lekami, które mogą wykazywać toksyczność wątrobową, ponieważ takie skojarzenie może podwyższać ryzyko hepatotoksyczności.²⁹

Stosowanie trabektedyny w połączeniu z fenytoiną może zmniejszać wchłanianie fenytoiny, co może prowadzić do zaostrzenia napadów drgawkowych. Z tego powodu nie zaleca się łączenia trabektedyny z:

• Fenytoiną
• Szczepionkami osłabiającymi wątrobę

W przypadku szczepionki przeciwko żółtej febrze jednoczesne stosowanie z trabektedyną jest bezwzględnie przeciwwskazane.³⁰

W trakcie leczenia trabektedyną należy unikać jednoczesnego spożywania alkoholu.³¹

Środki ostrożności dotyczące płodności i antykoncepcji

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. W przypadku zajścia w ciążę podczas terapii, pacjentka powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego.³²

Mężczyźni zdolni do zapłodnienia również muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas terapii oraz przez 5 miesięcy po jej zakończeniu.³³

Informacje dodatkowe

Szczegółowe informacje na temat ostrzeżeń i środków ostrożności powinny być również uzupełnione o dane z Charakterystyki Produktu Leczniczego pegylowanej liposomalnej doksorubicyny (PLD), jeśli trabektedyna jest stosowana w skojarzeniu z tym lekiem.³⁴

Produkt leczniczy Trabectedin EVER PHARMA zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁵