Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Torvazin Plus 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Torvazin Plus

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla produktu leczniczego Torvazin Plus, zawierającego połączenie atorwastatyny i ezetymibu, dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te opierają się na szeregu badań obejmujących zarówno analizę toksyczności skojarzonego stosowania obu substancji czynnych, jak i osobno przeprowadzone badania dla każdego z komponentów.¹

Toksyczność terapii skojarzonej atorwastatyny i ezetymibu

W badaniach przedklinicznych, w których analizowano jednoczesne stosowanie ezetymibu ze statynami (w tym atorwastatyną), obserwowane działania toksyczne były zasadniczo podobne do tych występujących przy monoterapii statynami. Istotne jest jednak, że niektóre z tych działań charakteryzowały się większym nasileniem przy terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii statynami. Efekt ten przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym występującym podczas jednoczesnego podawania obu substancji czynnych. Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych takich interakcji nie zaobserwowano.²

Jednym z istotnych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach przedklinicznych była miopatia, która wystąpiła u szczurów. Należy jednak podkreślić, że efekt ten odnotowano dopiero po podaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz 500 do 2000 razy większa wartość AUC dla czynnych metabolitów.³

Genotoksyczność i rakotwórczość terapii skojarzonej

W szeregu badań in vivo i in vitro, ezetymib stosowany jednocześnie ze statynami nie wykazywał działania genotoksycznego. Co więcej, długotrwałe badania rakotwórczego działania ezetymibu dały wyniki ujemne, co wskazuje na brak potencjału kancerogennego tej substancji.⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Badania nad wpływem jednoczesnego podawania ezetymibu i statyn na rozród i rozwój wykazały, że terapia skojarzona nie ma działania teratogennego u szczurów. Jednakże u ciężarnych królików stwierdzono występowanie niewielkiej liczby wad układu szkieletowego, takich jak zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszona liczba kręgów ogonowych.⁵

Przedkliniczne dane dotyczące atorwastatyny

Genotoksyczność i rakotwórczość atorwastatyny

Przeprowadzone badania nie wykazały właściwości mutagennych ani klastogennych atorwastatyny w zestawie czterech testów in vitro i jednej próbie in vivo. Badania rakotwórczości na szczurach nie potwierdziły kancerogennego działania tej substancji. Należy jednak zwrócić uwagę, że duże dawki podawane myszom (odpowiadające 6-11 razy większej wartości AUC_0-24h w porównaniu do wartości osiąganych u ludzi przy największej zalecanej dawce) prowadziły do rozwoju gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców oraz nowotworów wątrobowokomórkowych u samic.⁶

Wpływ atorwastatyny na rozród i rozwój

Badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą wpływać na rozwój embrionów i płodów. Atorwastatyna podawana szczurom, królikom i psom nie wpływała na płodność i nie wykazywała działania teratogennego. Jednakże zauważono szkodliwy wpływ na rozwój płodu u szczurów i królików w przypadku zastosowania dawek toksycznych dla matek.⁷

U szczurów, którym podawano duże dawki atorwastatyny, obserwowano opóźniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową. Badania potwierdziły również, że atorwastatyna przenika przez barierę łożyskową u szczurów, a jej stężenie w osoczu jest zbliżone do stężenia w mleku. Należy zaznaczyć, że nie ma danych o przenikaniu atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka ludzkiego.⁸

Przedkliniczne dane dotyczące ezetymibu

Toksyczność ezetymibu po podaniu wielokrotnym

Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego działania wielokrotnych dawek ezetymibu nie wskazały na istnienie konkretnego narządu szczególnie narażonego na toksyczne działanie tej substancji. Podczas czterotygodniowego podawania ezetymibu psom w dawce ≥ 0,03 mg/kg na dobę zaobserwowano zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy.⁹

W dłuższym, trwającym rok badaniu prowadzonym u psów otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg/dobę nie stwierdzono jednak zwiększenia częstości występowania kamicy żółciowej ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Należy podkreślić, że nie jest pewne, czy wyniki te mają odniesienie do ludzi. Nie można zatem wykluczyć ryzyka rozwoju kamieni żółciowych podczas leczenia ezetymibem.¹⁰

Genotoksyczność i rakotwórczość ezetymibu

Konwencjonalne testy in vivo i in vitro z ezetymibem nie wykazały żadnych dowodów na potencjał genotoksyczności tej substancji. Długoterminowe badania rakotwórczości ezetymibu przeprowadzone na gryzoniach również nie wykazały zwiększonej częstości występowania nowotworów, co potwierdza brak działania kancerogennego tej substancji.¹¹

Wpływ ezetymibu na rozród i rozwój

Badania dotyczące wpływu ezetymibu na funkcje rozrodcze wykazały, że substancja ta nie wpływa na płodność samic i samców szczurów. Ponadto, ezetymib nie wykazywał działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i u królików. Nie miał również wpływu na rozwój prenatalny czy postnatalny. Istotne jest, że ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików podczas stosowania wielokrotnych dawek po 1000 mg/kg/dobę.¹²