Właściwości farmakokinetyczne
Torvazin Plus 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Torvazin Plus

Produkt leczniczy Torvazin Plus, zawierający połączenie atorwastatyny (w dawkach 10, 20 lub 40 mg w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej) oraz ezetymibu (10 mg), wykazuje równoważność biologiczną z jednoczesnym podawaniem tych substancji aktywnych w osobnych tabletkach. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu składników aktywnych.¹

Wchłanianie

Wchłanianie atorwastatyny

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1-2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Dostępność biologiczna atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem. Całkowita dostępność biologiczna atorwastatyny jest relatywnie niska i wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga poziom około 30%. Ta stosunkowo niska dostępność biologiczna jest spowodowana procesami wstępnego klirensu zachodzącymi w błonie śluzowej przewodu pokarmowego oraz metabolizmem pierwszego przejścia w wątrobie.²

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib ulega szybkiemu wchłanianiu i w znacznym stopniu sprzęganiu do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pojawia się w ciągu 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu lub w czasie 4-12 godzin dla ezetymibu. Ze względu na prawie całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w wodnych roztworach, które mogłyby być stosowane do wstrzykiwań, nie można określić jego bezwzględnej dostępności biologicznej. Warto podkreślić, że obecność pokarmu (niezależnie od zawartości tłuszczu) nie wpływa na dostępność biologiczną ezetymibu podawanego doustnie w dawce 10 mg.³

Dystrybucja

Dystrybucja atorwastatyny

Atorwastatyna cechuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 381 l. Charakterystyczną cechą tej substancji jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący ≥98%.⁴

Dystrybucja ezetymibu

Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza ludzkiego, wynoszący odpowiednio 99,7% dla ezetymibu oraz 88-92% dla glukuronianu ezetymibu.⁵

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny

Atorwastatyna podlega głównie metabolizmowi przy udziale cytochromu P450 3A4, w wyniku którego powstają pochodne orto- i para-hydroksylowe oraz różne produkty beta-oksydacji. Te związki ulegają dalszym przemianom metabolicznym poprzez proces glukuronidacji. Metabolity orto- i para-hydroksylowe wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością atorwastatyny. Około 70% działania hamującego ten enzym przypisuje się właśnie czynnym metabolitom.⁶

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez proces sprzęgania z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a powstały metabolit jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). W osoczu wykrywane są przede wszystkim dwie pochodne leku: ezetymib i glukuronian ezetymibu, stanowiące odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid są powoli eliminowane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 22 godzin. Istotną cechą farmakokinetyki ezetymibu jest występowanie znaczącego krążenia jelitowo-wątrobowego.⁷

Eliminacja

Eliminacja atorwastatyny

Po przejściu przemian metabolicznych zachodzących w wątrobie i poza nią, atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią. Nie wykazuje ona znaczącego efektu pierwszego przejścia. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza człowieka wynosi około 14 godzin. Ze względu na obecność czynnych metabolitów, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin.

Z punktu widzenia transportu międzykomórkowego, atorwastatyna jest substratem wątrobowych polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3. Także metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Ponadto atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać jej wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy.⁸

Eliminacja ezetymibu

Badania z użyciem ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (20 mg) wykazały, że całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W okresie 10-dniowej zbiórki odzyskano około 78% podanej dawki izotopu w stolcu oraz 11% w moczu. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁹

Szczegółowe właściwości farmakokinetyczne w wybranych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Atorwastatyna: U zdrowych osób w podeszłym wieku stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są wyższe niż u osób młodszych. Pomimo tych różnic, działanie zmniejszające stężenie lipidów we krwi jest porównywalne w obu grupach wiekowych.¹⁰

Ezetymib: Stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) są około 2-krotnie wyższe niż u osób młodych (18-45 lat). Mimo tej różnicy, stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Atorwastatyna: U pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Child-Pugha) stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone – około 16-krotnie w przypadku wartości Cmax oraz około 11-krotnie w przypadku wartości AUC.¹²

Ezetymib: U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik 5-6 punktów w skali Child-Pugha) średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu ulega około 1,7-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu z podaniem wielokrotnym (10 mg dziennie przez 14 dni) pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik 7-9 punktów w skali Child-Pugha) stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu zarówno w 1. jak i 14. dniu badania w porównaniu z osobami zdrowymi.

Wytyczne dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki ezetymibu.
• Nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik oceny w skali Child-Pugha >9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na tę substancję.

^{9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.”>13}

Zaburzenia czynności nerek

Atorwastatyna: Choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na ich wpływ na stężenie lipidów.¹⁴

Ezetymib: Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8; średnia wartość klirensu kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) stwierdzono około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Wynik ten uznano za nieistotny klinicznie i nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.

Warto odnotować, że u jednego pacjenta po przeszczepie nerki, stosującego terapię wielolekową, w tym cyklosporynę, obserwowano 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.¹⁵

Różnice związane z płcią

Atorwastatyna: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i mężczyzn. U kobiet stężenie maksymalne w osoczu jest w przybliżeniu o 20% wyższe, natomiast AUC o 10% niższe niż u mężczyzn. Te różnice nie mają jednak znaczenia klinicznego, a wpływ na stężenie lipidów we krwi jest zbliżony u obu płci.¹⁶

Ezetymib: U kobiet stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco wyższe (około 20%) niż u mężczyzn. Jednak skuteczność mierzona zmniejszeniem stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa nie wykazują istotnych różnic pomiędzy kobietami i mężczyznami leczonymi ezetymibem.¹⁷

Polimorfizm SLOC1B1

Polimorfizm transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLOC1B1, może mieć istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. W procesie wychwytywania przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, uczestniczy transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLOC1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.

Szczególnie istotny jest polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (wariant SLOC1B1 c.521CC), który wiąże się z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym wariantem genetycznym może także wystąpić upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Wpływ tego zjawiska na skuteczność leczenia nie został dokładnie określony.¹⁸