Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Torvazin Plus

Produkt leczniczy Torvazin Plus, zawierający atorwastatynę i ezetymib, wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu ze względu na potencjalne działania niepożądane oraz interakcje z innymi lekami. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego leku oraz okoliczności wymagających wzmożonej czujności klinicznej.¹

Miopatia i rabdomioliza – ryzyko oraz środki ostrożności

Atorwastatyna, podobnie jak inne statyny, może w rzadkich przypadkach negatywnie wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując bóle mięśni, stan zapalny oraz miopatię. Zjawiska te mogą prowadzić do rabdomiolizy – potencjalnie zagrażającego życiu schorzenia, charakteryzującego się znacznie podwyższoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą skutkować niewydolnością nerek.²

Odnotowano przypadki, w których statyny wywoływały miastenię de novo lub nasilały już istniejącą miastenię bądź miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów konieczne jest przerwanie stosowania produktu Torvazin Plus. Należy pamiętać, że możliwe są nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.³

Warto zauważyć, że po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy, przyjmowała statyny równocześnie z ezetymibem. Bardzo rzadko zgłaszano także przypadki rabdomiolizy podczas monoterapii ezetymibem lub gdy stosowano go z innymi produktami zwiększającymi ryzyko tej choroby.⁴

Zalecenia przed rozpoczęciem leczenia

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CPK w następujących przypadkach:⁵

• Zaburzenie czynności nerek – pacjenci z upośledzoną funkcją nerek wymagają szczególnego monitorowania ze względu na zwiększone ryzyko kumulacji leku i nasilenia działań niepożądanych⁶
• Niedoczynność tarczycy – zaburzenia funkcji tarczycy mogą wpływać na metabolizm lipidów i zwiększać ryzyko miopatii⁷
• Dziedziczne zaburzenia mięśniowe w wywiadzie lub w rodzinie – predyspozycje genetyczne zwiększają ryzyko rozwoju miopatii⁸
• Wcześniejsze problemy mięśniowe podczas leczenia statynami lub fibratami – wskazują na indywidualną wrażliwość na te leki⁹
• Choroba wątroby w wywiadzie i/lub nadmierne spożywanie alkoholu – upośledzenie funkcji wątroby może prowadzić do zwiększonego stężenia leku we krwi¹⁰
• Wiek powyżej 70 lat – u osób starszych należy rozważyć konieczność badania CPK w oparciu o inne czynniki ryzyka rabdomiolizy¹²

W powyższych przypadkach należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka związanego z leczeniem. Zaleca się prowadzenie monitorowania klinicznego.¹³

Jeśli wyjściowa aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia Torvazinem Plus.^{Zasady pomiaru aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK)}

Oznaczenia aktywności CPK nie należy wykonywać po intensywnym wysiłku fizycznym ani przy istnieniu innych potencjalnych przyczyn podwyższenia tego enzymu, gdyż utrudnia to właściwą interpretację wyników. Jeśli wyjściowa aktywność CPK jest znacząco podwyższona (> 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu weryfikacji wyniku.^{Postępowanie w trakcie leczenia}

Pacjentów stosujących Torvazin Plus należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy temu złe samopoczucie lub gorączka, albo gdy objawy mięśniowe utrzymują się mimo przerwania leczenia.¹⁶

W przypadku wystąpienia takich objawów należy oznaczyć aktywność CPK. Zalecenia dotyczące dalszego postępowania są następujące:¹⁷

• Przy aktywności CPK > 5-krotności GGN: przerwać leczenie¹⁹
• Po ustąpieniu objawów i normalizacji CPK: można rozważyć ponowne zastosowanie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce, przy ścisłym monitorowaniu²⁰
• Przy aktywności CPK > 10-krotności GGN lub rozpoznaniu/podejrzeniu rabdomiolizy: bezwzględnie przerwać leczenie²²

  Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii i rabdomiolizy

  Ze względu na zawartość atorwastatyny w Torvazinie Plus, ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu określonych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Do tej grupy należą:²³

  • Silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych, takie jak:
    • Cyklosporyna
    • Telitromycyna, klarytromycyna
    • Delawirdyna, styrypentol
    • Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol
    • Letermowir
    • Inhibitory proteazy HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem²⁴
  • Gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego
  • Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV: boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem
  • Erytromycyna
  • Niacyna
  • Ezetymib²⁵

  Jeśli to możliwe, należy rozważyć metody leczenia niepowodujące interakcji. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania powyższych leków z Torvazinem Plus, trzeba dokładnie ocenić korzyści i ryzyko takiej terapii skojarzonej.²⁶

  U pacjentów przyjmujących leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu zaleca się stosowanie mniejszej maksymalnej dawki Torvazinu Plus. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć niższą dawkę początkową. Konieczne jest również odpowiednie monitorowanie kliniczne takich pacjentów.²⁷

  Specjalne ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania z kwasem fusydowym

  Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podanie kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym.²⁸

  Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (niektórych zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami. Pacjent powinien zostać poinstruowany, aby niezwłocznie zgłosił się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.²⁹

  Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.³⁰

  W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie Torvazinu Plus i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie indywidualnie, pod ścisłym nadzorem lekarza.³¹

  Monitorowanie enzymów wątrobowych

  W badaniach klinicznych dotyczących równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnej granicy normy).³²

  Badania czynności wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia i okresowo powtarzać w trakcie terapii. U pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Pacjenci z podwyższoną aktywnością aminotransferaz powinni być monitorowani do czasu ustąpienia nieprawidłowości.³³

  W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie Torvazinu Plus.³⁴

  Należy zachować ostrożność przy stosowaniu atorwastatyny/ezetymibu u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z chorobami wątroby w wywiadzie.³⁵

  Zaburzenie czynności wątroby

  Nie zaleca się stosowania Torvazinu Plus u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.³⁶

  Jednoczesne stosowanie z fibratami

  Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej u pacjenta otrzymującego ezetymib w połączeniu z fenofibratem, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a terapię należy przerwać.³⁷

  Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną

  Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia atorwastatyną/ezetymibem u pacjentów stosujących cyklosporynę. U takich pacjentów należy monitorować stężenie cyklosporyny.³⁸

  Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwzakrzepowymi

  Jeśli Torvazin Plus zostanie włączony do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).³⁹

  Śródmiąższowa choroba płuc

  W przypadku niektórych statyn, szczególnie podczas leczenia długoterminowego, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Do objawów należą: duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie rozwoju śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, leczenie statynami należy przerwać.⁴⁰

  Ryzyko rozwoju cukrzycy

  Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków mogą powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą leczenia diabetologicznego. Należy jednak podkreślić, że korzyści z leczenia statynami w postaci zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych przewyższają to ryzyko i nie powinno być ono powodem przerwania terapii.⁴¹

  Pacjentów z czynnikami ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy monitorować klinicznie i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.^{Informacje dotyczące substancji pomocniczych}

  Torvazin Plus zawiera sacharozę w następujących ilościach:⁴³

  Moc produktu	Zawartość sacharozy w jednej kapsułce
  Torvazin Plus, 10 mg + 10 mg, kapsułki twarde	13 mg
  Torvazin Plus, 20 mg + 10 mg, kapsułki twarde	26 mg
  Torvazin Plus, 40 mg + 10 mg, kapsułki twarde	51,5 mg

  Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁴⁴

  Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁵