Właściwości farmakodynamiczne leku Torvacard

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Torvacard, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna wywiera działanie hipolipemizujące poprzez kilka mechanizmów. Przede wszystkim zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie. Dodatkowo prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL. Lek zmniejsza również wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL, jednocześnie indukując korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL.²

Warto podkreślić, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C także u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.³

Wpływ na parametry lipidowe

W badaniach klinicznych wykazano zależność odpowiedzi od wielkości dawki atorwastatyny. Lek wykazuje istotny wpływ na profil lipidowy, powodując zmniejszenie stężenia:

• Cholesterolu całkowitego (o 30%-46%)
• LDL-C (o 41%-61%)
• Apolipoproteiny B (o 34%-50%)
• Triglicerydów (o 14%-33%)

Jednocześnie atorwastatyna powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzono u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, innymi postaciami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemiami mieszanymi, włączając pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁵

Badania kliniczne: homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym typu „compassionate use” z opcjonalną fazą dodatkową, wzięło udział łącznie 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie stwierdzono, że atorwastatyna w dawkach do 80 mg/dobę powodowała średnią procentową redukcję poziomu LDL-C o około 20%.⁶

Badania kliniczne: miażdżyca

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie przeprowadzono z użyciem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową. To randomizowane, wieloośrodkowe badanie kontrolowane z podwójnie ślepą próbą obejmowało 502 pacjentów, którym wykonywano IVUS podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia.⁷

Wyniki badania REVERSAL wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych, będąca głównym punktem końcowym badania, wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Różnica między skutecznością atorwastatyny a skutecznością prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).⁸

Podczas badania zaobserwowano istotne zmiany parametrów lipidowych:

• W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl)
• W grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C spadło z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001)

Dodatkowo atorwastatyna powodowała w porównaniu do prawastatyny:

• Znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001)
• Zmniejszenie średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009)
• Zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, różnica nieznamienna statystycznie)
• Zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4% (prawastatyna o 5,2%, p<0,0001)

Należy podkreślić, że powyższe wyniki uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg atorwastatyny, zatem nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki leku. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.<sup data-drug="Torvacard 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p9

W badaniu REVERSAL nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, dlatego kliniczne znaczenie wyników w kontekście pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych pozostaje nieustalone.¹⁰

Badania kliniczne: ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.¹¹

Wyniki badania wykazały, że podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się:

• Zgon bez względu na przyczynę
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• Zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
• Dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji

Zaobserwowano redukcję ryzyka o 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej. Łączna częstość zdarzeń wyniosła 22,4% w grupie atorwastatyny i 22,2% w grupie placebo.¹²

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w charakterystyce produktu leczniczego.¹³

Badania kliniczne: zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ASCOT-LLA

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową. W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>14}

W badaniu ASCOT-LLA pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).¹⁵

Wyniki wykazały istotne zmniejszenie ryzyka różnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupie leczonej atorwastatyną:

W badaniu nie wykazano znamiennego zmniejszenia śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).¹⁶

W analizie podgrup wydzielonych według płci stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, ale nie u kobiet – prawdopodobnie z powodu niskiej częstości incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet, różnice nie były statystycznie znamienne.¹⁷

Istotną obserwacją badania ASCOT-LLA była znamienna zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo znamiennej redukcji u pacjentów leczonych amlodypiną i atorwastatyną [HR: 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem i atorwastatyną [HR: 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹⁸

Badanie CARDS

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, bez wywiadu chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.¹⁹

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.²⁰

Wyniki badania CARDS wykazały znaczące zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych atorwastatyną:

W badaniu CARDS nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję odnośnie wskaźnika śmiertelności: 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 82 zgony w grupie placebo (p=0,0592).²¹

Badanie SPARCL

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata), ze średnim wyjściowym stężeniem LDL wynoszącym 133 mg/dl (3,4 mmol/l). W trakcie leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w grupie placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.²²

Wyniki badania wykazały, że podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia podstawowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.²³

Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365; 9,2% wobec 274/2366; 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365; 2,3% wobec 33/2366; 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.²⁴

W badaniu zaobserwowano również:

• Zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego
• Zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)

Istnieje możliwość, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka udaru „netto”.²⁵

Analiza całkowitej umieralności w podgrupach wykazała, że:

• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo
• W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo

²⁶

Badania kliniczne: dzieci i młodzież

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono 8-tygodniowe, otwarte badanie, w którym oceniano właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Torvacard 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL- C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 27

Wyniki badania wykazały, że już w 2 tygodniu u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.²⁸

W drugim otwartym, jednoramiennym badaniu włączono 271 dzieci płci męskiej i żeńskiej z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w wieku od 6 do 15 lat, którym podawano atorwastatynę przez okres do trzech lat. Włączenie do badania wymagało potwierdzonej HeFH oraz początkowego stężenia LDL-C ≥4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu uczestniczyło 139 dzieci w stadium 1 rozwoju w skali Tannera (ogólnie w wieku od 6 do 10 lat).²⁹

Dawkowanie atorwastatyny w tym badaniu było następujące:

• U dzieci w wieku poniżej 10 lat dawkę początkową stanowiło 5 mg (tabletka do żucia)
• U dzieci w wieku 10 lat i starszych terapię rozpoczynano od dawki 10 mg (raz na dobę)

U wszystkich dzieci dawka mogła być zwiększana w celu osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka wśród dzieci w wieku od 6 do 9 lat wyniosła 19,6 mg, a średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wyniosła 23,9 mg.<sup data-drug="Torvacard 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku dzieci w wieku poniżej 10 lat podawanie atorwastatyny (raz na dobę) rozpoczęto od dawki 5 mg (tabletka do żucia). U dzieci w wieku 10 lat i starszych zaczęto od dawki 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci dawka mogła być zwiększana w celu osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 30

Średnia (+/- SD) początkowa wartość stężenia LDL-C wyniosła 6,12 (1,26) mmol/l, co odpowiadało około 233 (48) mg/dl.³¹

Wyniki badania potwierdziły brak wpływu atorwastatyny na jakiekolwiek parametry wzrostu i rozwoju (takie jak wzrost, masa ciała, BMI, stadia rozwoju w skali Tannera, Ocena Badacza Ogólnego Dorastania i Rozwoju) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymujących atorwastatynę przez 3 lata. W ocenie badacza nie odnotowano wpływu leku na wzrost, masę ciała czy BMI w odniesieniu do wieku, płci czy też pomiędzy wizytami.³²