Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna, substancja czynna produktu Torvacard 40, podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie pacjenta. Jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz stanowi substrat dla transporterów wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Dodatkowo, atorwastatyna jest substratem dla P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jej wchłanianie jelitowe i wydalanie z żółcią. Interakcje z innymi lekami mogą znacząco zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, potencjalnie prowadząc do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności miopatii.¹

Inhibitory CYP3A4 i ich wpływ na atorwastatynę

Jednymi z najistotniejszych klinicznie interakcji są te zachodzące z inhibitorami enzymu CYP3A4. Wykazano, że jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, co może nasilać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.²

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak:

• Antybiotyki: telitromycyna, klarytromycyna
• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol
• Leki immunosupresyjne: cyklosporyna
• Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV: np. elbaswir z grazoprewirem
• Inhibitory proteazy HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir
• Inne: delawirdyna, styrypentol

Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną jest niezbędne, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zapewnić odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.³

Również umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu. Do tej grupy należą m.in.: erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną również zaleca się rozważenie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta.⁴

Induktory CYP3A4 i ich wpływ na atorwastatynę

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Do induktorów CYP3A4 zaliczamy m.in.:

• Efawirenz
• Ryfampicyna
• Ziele dziurawca

Szczególną uwagę należy zwrócić na ryfampicynę, która wykazuje podwójny mechanizm interakcji – indukcję cytochromu P450 3A oraz hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach. W przypadku konieczności równoczesnego stosowania atorwastatyny z ryfampicyną, zaleca się jednoczesne podawanie obu leków (nie w odstępie czasowym), ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po ryfampicynie wiązało się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Podczas takiej terapii należy dokładnie monitorować skuteczność działania atorwastatyny.⁵

Inhibitory transporterów i ich wpływ na atorwastatynę

Inhibitory białek transportujących mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na atorwastatynę. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny oraz właściwe monitorowanie skuteczności leczenia.⁶

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie letermowir i cyklosporynę.⁷

Fibraty, ezetymib i ich interakcje z atorwastatyną

Stosowanie fibratów (pochodnych kwasu fibrynowego) w monoterapii może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania fibratów i atorwastatyny. Jeśli takie połączenie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz starannie monitorować stan pacjenta.⁸

Podobnie ezetymib stosowany w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. To ryzyko może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci stosujący takie połączenie powinni być odpowiednio monitorowani.⁹

Inne istotne interakcje lekowe

Kolestypol stosowany jednocześnie z atorwastatyną zmniejsza stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Jednakże, efekt hipolipemizujący jest większy, gdy atorwastatyna i kolestypol są stosowane w skojarzeniu, niż gdy stosowany jest tylko jeden z tych leków.¹⁰

Kwas fusydowy stosowany ogólnoustrojowo w połączeniu z atorwastatyną może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. U pacjentów otrzymujących taką kombinację odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym przypadki śmiertelne. Jeżeli ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać przyjmowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym.¹¹

Kolchicyna stosowana jednocześnie z atorwastatyną może zwiększać ryzyko miopatii, chociaż nie przeprowadzono formalnych badań tej interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym przepisywaniu atorwastatyny i kolchicyny.¹²

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Atorwastatyna może również wpływać na działanie innych jednocześnie stosowanych leków:

Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny powodowało niewielkie zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani.¹³

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.¹⁴

Warfaryna: U pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną u pacjentów stosujących pochodne kumaryny i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulega znaczącej zmianie.¹⁵

Interakcje atorwastatyny z alkoholem

Alkohol może wpływać na metabolizm atorwastatyny, ponieważ jest on również metabolizowany przez cytochrom P450. Spożywanie alkoholu podczas terapii atorwastatyną może potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, ponieważ zarówno alkohol, jak i statyny mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne.

Pacjentom przyjmującym atorwastatynę (Torvacard 40) zaleca się:

• Ograniczenie spożycia alkoholu do minimum lub całkowite unikanie alkoholu
• Monitorowanie funkcji wątroby, szczególnie u pacjentów regularnie spożywających alkohol
• Zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z chorobami wątroby lub z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby

Nadmierne spożycie alkoholu w połączeniu z terapią atorwastatyną może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, w tym miopatii i rabdomiolizy, ze względu na potencjalne sumowanie się efektów hepatotoksycznych i miotoksycznych.

Tabela interakcji z atorwastatyną

Interakcje lekowe u dzieci i młodzieży

Badania interakcji lekowych atorwastatyny zostały przeprowadzone wyłącznie u dorosłych. Zakres i charakter interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany. Podczas stosowania atorwastatyny w tej grupie wiekowej należy wziąć pod uwagę interakcje opisane powyżej dla populacji dorosłych oraz zalecenia dotyczące szczególnej ostrożności.¹⁶