Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania topiramatu

Przedstawione poniżej dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania topiramatu obejmują wyniki badań wpływu na rozród, działania teratogennego, wpływu na rozwój potomstwa oraz potencjału genotoksycznego. Informacje te są kluczowe dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku Topiramate Aurovitas w kontekście klinicznym.¹

Wpływ na płodność

W nieklinicznych badaniach oceniających wpływ na rozród wykazano, że topiramat nie wykazuje działania toksycznego na płodność samców i samic szczurów w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę, mimo obserwowanej toksyczności u osobników rodzicielskich po zastosowaniu dawki tak niskiej jak 8 mg/kg masy ciała na dobę.²

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne dostarczyły dowodów na działanie teratogenne topiramatu u wszystkich badanych gatunków zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, króliki). Efekty te charakteryzowały się specyficznymi dla danego gatunku anomaliami rozwojowymi i zależnością od zastosowanej dawki.³

U myszy zaobserwowano następujące efekty:⁴

• Zmniejszenie masy płodu i zahamowanie procesu kostnienia szkieletu przy dawce 500 mg/kg mc./dobę, z towarzyszącym działaniem toksycznym na organizm matki
• Zwiększenie całkowitej liczby wad wrodzonych u płodów we wszystkich badanych grupach dawkowania (20, 100 i 500 mg/kg mc./dobę)

U szczurów wykazano:⁵

• Dawkozależną toksyczność u matki i u zarodka/płodu (zmniejszona masa ciała płodu i/lub hamowanie procesu kostnienia szkieletu) przy dawkach do 20 mg/kg mc./dobę
• Działanie teratogenne manifestujące się deformacją palców i kończyn przy dawkach równych lub większych niż 400 mg/kg mc./dobę

U królików zaobserwowano:⁶

• Zależność między dawkowaniem a toksycznością u matki przy dawkach do 10 mg/kg mc./dobę
• Toksyczność u płodu/zarodka manifestującą się zwiększoną śmiertelnością przy dawkach do 35 mg/kg mc./dobę
• Efekt teratogenny w postaci deformacji żeber i kręgosłupa przy dawce 120 mg/kg mc./dobę

Warto podkreślić, że obserwowane działanie teratogenne topiramatu u szczurów i królików przypominało efekty występujące po zastosowaniu inhibitorów anhydrazy węglanowej. Istotne jest, że temu typowi działania nie towarzyszą deformacje płodu u ludzi.⁷

Wpływ na rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne wykazały wpływ topiramatu na rozwój potomstwa. Zaobserwowano zmniejszoną masę urodzeniową oraz zmniejszony przyrost masy ciała u młodych karmionych mlekiem matki, która otrzymywała lek w dawce 20 lub 100 mg/kg mc./dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia.⁸

Potwierdzono również, że topiramat przenika przez barierę łożyskową u szczurów.⁹

Wpływ na rozwój młodych zwierząt

W badaniach oceniających wpływ topiramatu na rozwój młodych zwierząt, lek podawano doustnie w dawce do 300 mg/kg mc./dobę przez cały okres rozwoju (okres niemowlęcy, dzieciństwo, wiek dojrzewania). U dorastających szczurów obserwowano podobne działanie toksyczne jak u dorosłych osobników:¹⁰

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmów powiązane z zahamowaniem zwiększenia masy ciała
• Hipertrofia centralnej części zrazików wątrobowych

Co istotne, nie wykazano znaczącego wpływu topiramatu na:¹¹

• Wzrost kości długich (kości piszczelowej)
• Gęstość mineralną kości udowej
• Przedwczesne odstawienie od piersi
• Rozwój reprodukcyjny
• Funkcje neurologiczne, w tym pamięć i procesy uczenia się
• Krycie i płodność
• Parametry histerotomii

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzono szereg badań in vitro i in vivo oceniających potencjał mutagenny topiramatu. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że topiramat nie wykazuje potencjału genotoksycznego.¹²

Zestawienie dawek i efektów toksycznych w badaniach przedklinicznych