Wprowadzenie do farmakokinetyki topiramatu

Topiramat, substancja aktywna produktu leczniczego Topiramate Aurovitas, charakteryzuje się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi odróżniającymi go od innych leków przeciwpadaczkowych. Do najważniejszych cech należą: długi okres półtrwania, liniowa farmakokinetyka, wydalanie głównie przez nerki, brak znaczącego wiązania z białkami osocza oraz brak klinicznie istotnych metabolitów. Topiramat nie wykazuje silnego działania indukującego enzymy metabolizujące leki, może być przyjmowany niezależnie od posiłków, a rutynowe monitorowanie jego stężenia w osoczu nie jest wymagane. W badaniach klinicznych nie wykazano bezpośredniej zależności między stężeniem topiramatu w osoczu a skutecznością terapeutyczną czy częstością występowania działań niepożądanych.¹

Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest biorównoważność postaci farmaceutycznych topiramatu – tabletki powlekane i kapsułki twarde zawierające tę substancję charakteryzują się taką samą dostępnością biologiczną.²

Procesy wchłaniania topiramatu

Topiramat charakteryzuje się szybkim i efektywnym wchłanianiem po podaniu doustnym. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg topiramatu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 1,5 µg/ml, a czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 2-3 godziny. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie topiramatu potwierdziły wysoki stopień wchłaniania substancji, wynoszący co najmniej 81% podanej dawki.³

Co istotne z praktycznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa znacząco na dostępność biologiczną topiramatu, co pozwala na elastyczne dawkowanie leku w odniesieniu do posiłków.⁴

Dystrybucja topiramatu w organizmie

Topiramat charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza, który wynosi 13-17%. Substancja wykazuje powinowactwo do słabych miejsc wiązania na lub w erytrocytach, które ulegają wysyceniu przy stężeniach topiramatu w osoczu przekraczających 4 µg/ml.⁵

Objętość dystrybucji topiramatu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do przyjętej dawki. Średnia względna objętość dystrybucji waha się od 0,80 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 100 do 1200 mg. Istotnym czynnikiem wpływającym na dystrybucję leku jest płeć pacjenta – u kobiet objętość dystrybucji jest około 50% mniejsza niż u mężczyzn, co wynika z większej procentowej zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet. Ta różnica nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego.⁶

Metabolizm topiramatu

Topiramat nie podlega intensywnym procesom biotransformacji u zdrowych ochotników, gdzie metabolizowane jest jedynie około 20% substancji. Procesy metaboliczne nasilają się u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizujące leki – w takich przypadkach topiramat może być metabolizowany nawet do 50%.⁷

W toku badań zidentyfikowano i wyizolowano z osocza, moczu i kału sześć metabolitów topiramatu. Powstają one w wyniku procesów hydroksylacji, hydrolizy lub łączenia z kwasem glukuronowym. Każdy z tych metabolitów występuje w niewielkiej ilości, nieprzekraczającej 3% całkowitej aktywności promieniotwórczej wydzielanej po podaniu znakowanego izotopowo topiramatu. Dwa metabolity o strukturze zbliżonej do związku macierzystego zostały przebadane pod kątem działania przeciwpadaczkowego, jednak wykazały jedynie słabe działanie lub całkowity brak aktywności terapeutycznej.⁸

Eliminacja topiramatu

Topiramat i jego metabolity są wydalane z organizmu głównie przez nerki. Co najmniej 81% podanej dawki jest eliminowane tą drogą, przy czym około 66% dawki znakowanego izotopowo topiramatu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej w ciągu pierwszych 4 dni od podania.⁹

Średni klirens nerkowy topiramatu, po jego zastosowaniu w dawkach 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, wynosi odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. Istnieją dowody na zachodzenie procesu wchłaniania zwrotnego topiramatu w kanalikach nerkowych, co potwierdzono w badaniach na szczurach. U tych zwierząt, po jednoczesnym zastosowaniu topiramatu i probenecydu, zaobserwowano zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu.¹⁰

Klirens osoczowy topiramatu po podaniu doustnym u ludzi wynosi około 20-30 ml/min.¹¹

Liniowość farmakokinetyki

Topiramat wykazuje niewielkie różnice międzyosobnicze w stężeniach osoczowych, co przekłada się na dobrą przewidywalność jego właściwości farmakokinetycznych. Farmakokinetyka topiramatu ma charakter liniowy.¹²

W badaniach z użyciem pojedynczych, doustnych dawek topiramatu w zakresie od 100 do 400 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano stały klirens nerkowy, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) zwiększało się proporcjonalnie do dawki. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny stężenia leku w osoczu osiągany jest po 4-8 dniach stosowania.¹³

Po wielokrotnym, doustnym podawaniu topiramatu zdrowym ochotnikom w dawce 100 mg dwa razy na dobę, średnia wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynosiła 6,76 µg/ml. Średni osoczowy okres półtrwania topiramatu, po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg dwa razy na dobę, wynosi około 21 godzin.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Równoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Badania wykazały, że przy wielokrotnym stosowaniu topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg dwa razy na dobę, jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną, dochodzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia topiramatu w osoczu.¹⁵ Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na potrzebę monitorowania pacjentów przyjmujących te kombinacje leków.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min) obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego i nerkowego topiramatu. Efektem tego zjawiska jest możliwość osiągania wyższych stężeń topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu określonej dawki w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dodatkowo pacjenci z zaburzeniami czynności nerek potrzebują więcej czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki.¹⁶

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej.¹⁷

Pacjenci poddawani hemodializie

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Wydłużenie czasu trwania zabiegu może prowadzić do zmniejszenia stężenia topiramatu poniżej poziomu wymaganego do utrzymania działania przeciwpadaczkowego. Z tego powodu może być konieczne podawanie dodatkowej dawki leku, aby uniknąć szybkiego spadku stężenia w osoczu w trakcie hemodializy.¹⁸

Przy dostosowywaniu dawkowania należy uwzględnić trzy kluczowe czynniki: czas trwania dializy, szybkość klirensu systemu dializacyjnego oraz rzeczywisty klirens nerkowy topiramatu u pacjenta poddawanego dializie.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens osoczowy topiramatu ulega zmniejszeniu o około 26%. Z tego powodu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby topiramat należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek klirens osoczowy topiramatu nie ulega zmianie.²¹ Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ wskazuje, że u pacjentów geriatrycznych bez współistniejących zaburzeń czynności nerek modyfikacja dawkowania ze względu na wiek nie jest konieczna.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat, podobnie jak u dorosłych leczonych topiramatem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ma charakter liniowy. Klirens leku nie jest zależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększania dawki.²²

Istnieją jednak istotne różnice między dziećmi a dorosłymi – u pacjentów pediatrycznych klirens jest większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy. W konsekwencji, stężenie topiramatu w osoczu po podaniu tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci w porównaniu do osób dorosłych.²³

Podobnie jak u osób dorosłych, u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy wątrobowe dochodzi do zmniejszenia stężeń topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym.²⁴