Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Topiramat wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych interakcji z uwzględnieniem ich mechanizmów i potencjalnych konsekwencji klinicznych.¹

Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe

Topiramat zasadniczo nie wpływa na stężenia osoczowe większości leków przeciwpadaczkowych (LPP) podawanych jednocześnie. Wyjątek stanowi fenytoina, której stężenie może się zwiększyć u niektórych pacjentów. Mechanizm tej interakcji prawdopodobnie wiąże się z hamowaniem izoformy enzymu CYP2C19. U pacjentów leczonych fenytoiną, u których obserwuje się objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny.²

W badaniach na pacjentach z padaczką wykazano, że dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym, przy dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Podobnie, nie odnotowano zmian stężenia topiramatu podczas odstawiania lamotryginy.³

Istotne jest, że topiramat jest inhibitorem enzymu CYP2C19, co może mieć wpływ na metabolizm innych leków metabolizowanych przez ten enzym, takich jak diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil czy omeprazol.⁴

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Ten efekt może wymagać dostosowania dawki topiramatu zarówno podczas włączania, jak i odstawiania tych leków. Modyfikacja dawkowania powinna być prowadzona stopniowo, w zależności od odpowiedzi klinicznej.⁵

Natomiast kwas walproinowy nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu, dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki topiramatu.⁶

↔ = Brak wpływu na stężenie w osoczu (zmiana ≤ 15%)
** = Zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów
↓ = Zmniejszenie stężenia w osoczu
LPP = lek przeciwpadaczkowy⁷

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Digoksyna

W badaniu z pojedynczą dawką, stwierdzono zmniejszenie o 12% pola pod krzywą stężenia digoksyny (AUC) podczas jednoczesnego podawania z topiramatem. Chociaż znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest w pełni ustalone, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy u pacjentów, którzy jednocześnie rozpoczynają lub kończą terapię topiramatem.⁸

Interakcje z alkoholem i lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania topiramatu z alkoholem lub innymi lekami o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Ze względów bezpieczeństwa nie zaleca się łączenia topiramatu z alkoholem lub innymi lekami o działaniu depresyjnym na OUN, gdyż może to nasilać działanie sedatywne i objawy neurologiczne.⁹

Alkohol w połączeniu z topiramatem może nasilać działania niepożądane leku, takie jak:

• Senność i sedacja
• Zaburzenia koordynacji ruchowej
• Trudności w koncentracji
• Zawroty głowy
• Zaburzenia mowy

Poziom ważności tej interakcji należy ocenić jako wysoki – pacjent powinien całkowicie unikać spożywania alkoholu podczas terapii topiramatem.

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)

Obserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu na skutek obniżenia jego stężenia we krwi podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego. Ta interakcja nie została poddana formalnym badaniom klinicznym, ale pacjenci powinni być poinformowani o możliwej redukcji skuteczności terapii przeciwpadaczkowej.¹⁰

Hormonalne produkty antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym

Topiramat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W badaniach interakcji farmakokinetycznych wykazano, że topiramat w dawkach 200-800 mg na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na etynyloestradiol (EE). Zmniejszenie ekspozycji na EE wynosiło odpowiednio 18%, 21% i 30% przy dawkach topiramatu 200, 400 i 800 mg na dobę.¹¹

U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne łącznie z topiramatem, należy liczyć się ze zmniejszoną skutecznością antykoncepcji oraz częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych. Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić równoczesne stosowanie dodatkowej, mechanicznej metody antykoncepcji.¹²

Lit

U zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie układowej ekspozycji na lit o 18% (wartości AUC) podczas jednoczesnego stosowania topiramatu w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę, farmakokinetyka litu pozostawała niezmieniona. Jednak przy dawkach topiramatu do 600 mg na dobę obserwowano zwiększenie układowej ekspozycji na lit (AUC o 26%).¹³

W przypadku jednoczesnego stosowania z topiramatem należy regularnie monitorować stężenie litu we krwi.¹⁴

Rysperydon

W badaniach interakcji z rysperydonem (1-6 mg na dobę) stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji na rysperydon podczas jednoczesnego stosowania topiramatu w dawkach 250 i 400 mg na dobę (odpowiednio o 16% i 33% wartości AUC). Jednakże nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w wartości AUC dla całej aktywnej cząsteczki (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon).¹⁵

Po dodaniu topiramatu (250-400 mg na dobę) do leczenia rysperydonem znacznie częściej zgłaszano działania niepożądane (90%) niż przed włączeniem topiramatu (54%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: senność (27% vs 12%), zaburzenia czucia (22% vs 0%) oraz nudności (18% vs 9%).¹⁶

Hydrochlorotiazyd (HCTZ)

W badaniach interakcji z hydrochlorotiazydem (HCTZ, stosowanym w dawce 25 mg raz na dobę) wykazano, że maksymalne stężenie (Cmax) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29% po dodaniu HCTZ do terapii topiramatem. Dodanie HCTZ do terapii topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu.¹⁷

Badania laboratoryjne wskazywały również na zmniejszenie stężenia potasu w surowicy zarówno po podaniu topiramatu, jak i HCTZ, przy czym efekt był silniejszy w przypadku terapii skojarzonej.¹⁸

Interakcje z lekami przeciwcukrzycowymi

Metformina

W badaniach interakcji z metforminą stwierdzono, że średnie maksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości AUC metforminy zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, a średni klirens leku (CL/F) zmniejszył się o 20% podczas jednoczesnego podawania z topiramatem.¹⁹

Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów kontroli cukrzycy u pacjentów leczonych metforminą przy włączaniu lub odstawianiu topiramatu.²⁰

Pioglitazon

W badaniach interakcji z pioglitazonem zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUC pioglitazonu przy braku zmian wartości Cmax. Stwierdzono również zmniejszenie o 13% i 16% (odpowiednio) wartości Cmax i AUC aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax i AUC w odniesieniu do aktywnego ketometabolitu.²¹

Podczas dodawania topiramatu do terapii pioglitazonem lub pioglitazonu do leczenia topiramatem, należy rutynowo monitorować pacjentów w celu uzyskania odpowiedniej kontroli cukrzycy.²²

Glibenklamid

W badaniach interakcji z glibenklamidem (5 mg na dobę) u pacjentów z cukrzycą typu 2 stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 glibenklamidu o 25% podczas podawania topiramatu (150 mg na dobę). Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), również uległa zmniejszeniu – odpowiednio o 13% i 15%.²³

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwcukrzycowych, podczas łączenia glibenklamidu z topiramatem należy szczególnie zwrócić uwagę na monitorowanie kontroli glikemii.²⁴

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu należy unikać takich substancji, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.²⁵

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi, z towarzyszącą encefalopatią lub bez. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków. Ta interakcja nie jest wynikiem interakcji farmakokinetycznej.²⁶

Podczas skojarzonego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego zgłaszano również hipotermię, definiowaną jako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała do poniżej 35°C, zarówno ze współistniejącą hiperamonemią, jak i bez niej. To działanie niepożądane może wystąpić u pacjentów stosujących jednocześnie topiramat z kwasem walproinowym, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia topiramatem lub po zwiększeniu jego dawki dobowej.²⁷

Warfaryna

U pacjentów leczonych topiramatem w skojarzeniu z warfaryną stwierdzano zmniejszenie czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR). Zaleca się regularne monitorowanie INR u pacjentów leczonych jednocześnie topiramatem i warfaryną.²⁸

Tabela interakcji z topiramatem

Podsumowanie dodatkowych badań klinicznych dotyczących interakcji

W dodatkowych badaniach klinicznych analizowano interakcje między topiramatem a innymi lekami, takimi jak amitryptylina, propranolol, sumatryptan, diltiazem i wenlafaksyna. Poniżej przedstawiono wyniki tych badań:²⁹

DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem³⁰