Właściwości farmakodynamiczne

Topiramat jest sklasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe) oraz leków przeciwmigrenowych, kod ATC: N03AX11. Mechanizm działania topiramatu w leczeniu padaczki i profilaktyce migreny nie został jeszcze dokładnie poznany, jednak badania elektrofizjologiczne i biochemiczne na hodowlach neuronów pozwoliły zidentyfikować trzy kluczowe właściwości, które mogą warunkować jego działanie przeciwpadaczkowe.¹

Mechanizmy działania molekularnego

Topiramat wykazuje złożony mechanizm działania na poziomie komórkowym, obejmujący kilka ścieżek neurofizjologicznych:

• Blokowanie kanałów sodowych – badania wykazały, że topiramat blokuje potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów w sposób zależny od czasu, co wskazuje na blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych.²
• Modulacja receptorów GABA-ergicznych – topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas gamma-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABAA, oraz wzmacnia zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów. Ten mechanizm wskazuje, że lek nasila hamujące działanie tego ważnego neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym. Co istotne, działanie to nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin), co odróżnia topiramat od innych leków modulujących receptory GABA-ergiczne.³
• Brak wydłużania czasu otwarcia kanałów – w przeciwieństwie do barbituranów, topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych. Lek może modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABAA, co wyraźnie odróżnia jego profil działania przeciwpadaczkowego od benzodiazepin.⁴
• Antagonizowanie receptorów glutaminianergicznych – topiramat wykazuje działanie antagonistyczne wobec kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kainowego/AMPA (kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowego). Działanie to jest zależne od stężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, z minimalną aktywnością obserwowaną przy stężeniach 1-10 μM. Jednocześnie nie wykazano wyraźnego wpływu na aktywność receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianu).⁵
• Hamowanie anhydrazy węglanowej – topiramat jest inhibitorem niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, choć jego aktywność w tym zakresie jest znacznie słabsza niż acetazolamidu, który jest znanym inhibitorem tego enzymu. Ten efekt farmakologiczny najprawdopodobniej nie stanowi głównego mechanizmu odpowiedzialnego za działanie przeciwpadaczkowe leku.⁶

Działanie przeciwdrgawkowe w modelach zwierzęcych

Badania przedkliniczne na zwierzętach dostarczyły istotnych dowodów na skuteczność przeciwdrgawkową topiramatu w różnych modelach eksperymentalnych. Lek wykazywał działanie przeciwdrgawkowe w testach z zastosowaniem maksymalnego wstrząsu elektrycznego u szczurów i myszy. Ponadto wykazano skuteczność w licznych modelach padaczki u gryzoni, w tym:⁷

• W modelach spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
• W modelach napadów podobnych do napadów typu „absence”
• W drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
• W drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych ogólnym niedotlenieniem

Interesującym odkryciem było to, że topiramat wykazuje jedynie nieznaczne działanie hamujące wobec drgawek klonicznych wywoływanych przez pentylenotetrazol, będący antagonistą receptora GABAA.⁸

Interakcje farmakodynamiczne

Badania na modelach zwierzęcych wykazały istotne interakcje farmakodynamiczne między topiramatem a innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem prowadzi do synergistycznego działania przeciwdrgawkowego. Z kolei w skojarzeniu z fenytoiną obserwowano addycyjne działanie przeciwdrgawkowe.⁹

Należy podkreślić, że w kontrolowanych badaniach klinicznych z użyciem terapii skojarzonej nie stwierdzono bezpośredniej korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym. W badaniach klinicznych u ludzi nie zaobserwowano również rozwoju tolerancji na działanie przeciwpadaczkowe leku.¹⁰

Skuteczność kliniczna w szczególnych populacjach

Napady typu „absence” u dzieci

Przeprowadzono dwa małe jednoramienne badania kliniczne oceniające skuteczność topiramatu w leczeniu napadów typu „absence” u dzieci w wieku 4-11 lat (CAPSS-326 i TOPAMAT-ABS-001). Pierwsze badanie objęło 5 dzieci, a drugie 12, jednak oba zostały przedwcześnie zakończone z powodu braku odpowiedzi na leczenie. W badaniach stosowano zróżnicowane dawkowanie – w TOPAMAT-ABS-001 dawki sięgały około 12 mg/kg, natomiast w CAPSS-326 nie przekraczały 9 mg/kg na dobę lub 400 mg/kg na dobę. Niestety, badania te, ze względu na małą liczebność grup i przedwczesne zakończenie, nie dostarczyły wystarczających dowodów pozwalających na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania topiramatu u dzieci z napadami typu „absence”.¹¹

Monoterapia u dzieci i młodzieży

Istotnych danych dostarczyło roczne, otwarte badanie przeprowadzone u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat z niedawnym lub nowym wystąpieniem padaczki. Badanie objęło 63 pacjentów i miało na celu ocenę wpływu topiramatu (28 pacjentów) w porównaniu z lewetyracetamem na wzrost, rozwój i mineralizację kości. W obu grupach terapeutycznych obserwowano stały wzrost, jednakże w grupie otrzymującej topiramat stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała i gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z grupą lewetyracetamu.¹²

Podobną tendencję zaobserwowano również w przypadku wzrostu i szybkości wzrostu, jednak różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej. Co ważne, zaobserwowane zmiany związane ze wzrostem nie były istotne klinicznie i nie stanowiły podstawy do ograniczenia leczenia. Należy jednak zaznaczyć, że w interpretacji tych wyników trzeba uwzględnić możliwy wpływ innych czynników zakłócających, których nie można wykluczyć.¹³